慢性粒细胞白血病研究的进展
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美国血液学会第48届年会于2006年12月8~12日在美国奥兰多市世界会议中心召开。来自世界各地的20 000多名血液学工作者参加了这一当今国际上规模最大、涵盖范围最广、学术水平最高的血液学会议。大会共收到3720余篇论文,其中口头报告866篇,壁报交流2846篇。会议组织了220个专题会,34场卫星会,内容十分丰富。
本次大会给人印象最深的是临床血液学与实验血液学的研究。继上届年会后, 在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机理等方面都有新亮点出现。但进展最惊人的还是对慢性粒细胞白血病(CML)的研究及治疗。本文仅对本次大会CML研究的最新进展作一介绍。
CML诊断和预后评价
骨髓形态学、细胞遗传学和实时定量PCR(RQ-PCR)等方法已经完全解决了CML的诊断问题。目前最大的问题是如何根据各种检测手段有效评价CML治疗的效果和预后。Sokal-Hasford 预后评价、IC50imatinib、组织阳离子运输器-1(OCT-1)mRNA表达水平和BCR-ABL基因表达是评价患者治疗前基本情况的常用手段。目前,细胞遗传学手段主要用于检测患者除BCR-ABL融合基因以外是否有其他染色体异常,这对于判断患者预后意义重大。
伊马替尼治疗前后9号染色体缺失与预后的关系
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本届大会有多位学者探讨了CML患者接受伊马替尼(IM)治疗前后9号染色体缺失与预后的关系。Castagnetti F等报告der(9q)缺失与否与IM治疗患者血液学和细胞遗传学反应无关。Corm S等报道法国Fi-LMC组织的多中心回顾性分析结果表明,der(9q)缺失,轻微增加发生IM抵抗的几率,但对患者的生存期无明显影响。然而, Nacheva EP等报道,CML急变期(BC)与很多导致染色体不平衡的二次染色体改变有关,如增加的费城染色体、8号、9色染色体和iso17q。在易位发生的同时出现其他细胞遗传学异常,如der(9)t(9;22) 染色体ABL/BCR断裂点侧发生缺失的患者,其预后明显不良。
评价CML治疗疗效和预后的指标RQ-PCR结果
评价CML治疗疗效和预后的最好指标是RQ-PCR结果。Ross DM等比较细胞遗传学和RQ-PCR两种方法时发现,BCL-ABL表ā达降低1~2个log值,98%的CML患者达到主要细胞遗传学反应(MCyR); 而BCL-ABL表达降低2~3个log值,91%的CML患者达到完全细胞遗传学反应(CCyR)。因此,建立一个国际统一的RQ-PCR 检测标准对于开展国际间大规模临床试验至关重要。本届大会上美国、澳大利亚、意大利、德国、韩国和中国台湾、中国香港等12家实验室首次报道了RQ-PCR 国际检测标准(IS)。各家实验室以主要分子生物学反应(MMR)为标准,建立了12个实验室的特殊转换因子(CF)。经过CF 修正后所有实验室都可建立标准化的分子生物学监测标准。此外,RQ-PCR检测还可用于早期确认IM耐药性的产生和突变的筛选。
伊马替尼对于CML慢性期患者治疗的有效性
IM 对CML 慢性期(CP)患者疗效已经得到公认。本届大会IRIS研究组从不良反应,一线用药与二线用药的比较,儿童用药等几个方面报道了IM 治疗1106例新诊断为CML-CP患者5年的临床观察结果。 Kantarjian HM报道了不良反应的结果:经标准剂量
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IM治疗的409例新诊断为CML-CP的患者, 4年中出现血液系统的严重不良反应(SAE)逐年减少(从14%减少到9%),而与研究用药有关的SAE只有6%,与IM有关的SAE只有1.5%。超过4年的长期随访结果表明,IM治疗CML-CP患者具有良好的安全性和耐受性。Guilhot F和Kaeda J报道了IM一线用药与二线用药的比较结果:553例一线用药和359例二线用药患者48个月的总
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生存率分别为90.4%和89.2%,CCyR (Ph+ 0%)分别为82%和80%,SAE的发生率相同。4年的随访结果表明:总的有效率还是一线用药组高于二线用药组。Champagne MA报道了IM 治疗50例新诊断为CML-CP的儿童患者治疗结果。66%的患者在中位时间为5.6个月时达到CCyR,一年生存率为98%。
第二代酪氨酸激酶抑制剂研究
上届大会关于CML治疗的最大亮点是第二代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825) 和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107) 治疗急变期(BC)和加速期(AP)CML的Ⅱ期和Ⅰ期临床试验结果。迄今为止的临床试验结果表明,Dasatinib和Nilotinib对于IM耐药(IM-r)和不耐受(IM-i)的各期CML患者均有良好的治疗效果。因此,FDA已经加速批准Dasatinib的临床应用,对Nilotinib的批准也正在审批中。本届大会对这两种抑制剂的研究报道更为深入。
START 试验研究组的Cortes J 等报道Dasatinib治疗174例来自于2004年12月~2005年7月全球39个研究中心的AP-CML患者Ⅱ期临床试验结果(其中IM-r 患者 161例,IM-i 患者13 例)。Dasatinib的标准剂量为70 mg,每日2次,根据患者情况可增加
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到100 mg,每日2次或减低到40 mg,每日2次。随访时间为治疗的第9个月时,85%的患者达到 主要血液学反应(MHR),37%的患者达到MCyR,28%的患者达到CCyR, 9%的患者达到PR。有突变的94例患者中MHR达到 69%。说明Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-AP患者都具有很好的疗效。
START 试验研究组的Baccarani M 等报道了Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-CP患者Ⅱ期临床试验结果。初步的研究结果显示,在186名接受治疗的患者中,完全血液学反应(CHR)率达到90%,MCyR达到45%。其他的统计结果显示:2005年2月至7月期间,在全球75个中心登记注册并接受治疗的387例患者中,有288例IM-r、99例IM-i。Dasatinib的剂量和用药方法与AP组相同。中位随访时间为13个月(0.1~17个月)时,有351例患者(91%)达到CHR,225例(58%)达到MCyR:有63例患者(41%)用IM治疗未达到CyR而经Dasatinib治疗后达到了MCyR。有趣的是,在随后的随访阶段反应率持续改善,本次研究的225例达到MCyR的患者中有221例疾病未发生进展或者死亡。所有患者中12个月的无病生存率达到了90%。
TCC 财团和国际 BFM 研究组报道了Dasatinib治疗15例儿童和青少年复发/难治性白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示安全、有效。
Dasatinib在血液系统引起的不良反应主要为中性粒细胞和血小板减少。非血液学毒性主要包括:腹泻、头痛、皮疹和胸腔积液。
Nilotinib作为一种有效、高选择性的氨基嘧啶抑制剂,在体外的作用效果超过IM 30倍,并且有效对抗32/33种由于BCR-ABL突变引起的IM耐药。Philipp LC报道了Nilotinib治疗IM-r和IM-i的132例CML-CP患者的Ⅱ期临床试验研究结果。Nilotinib的标准剂量为400mg,每日2次,对于反应不明显的患者可增大剂量至600mg,每日2次。经过中位
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时间226天的(3~379天)治疗, 87例未曾达到CHR的患者使用Nilotinib后有60例(69%)达到了CHR;55例(42%)达到了McyR:其中33例(25%)达到CCyR,22例(17%)达到PcyR;10例(8%)达到次要CyR;15例(11%)达到mCyR;21例(16%)未达到CyR;4例(3%)疾病处于进展期。达到MCyR的中位时间为2.6个月(0.9~8.4个月)。最常发生的3或4级的不良反应包括:34例(26%)血小板减少,24例(18%)中性粒细胞减少,10例(8%)血清脂肪酶升高,9例(7%)发生贫血。总之,Nilotinib对于IM-r和IM-i的CML-CP患者显示出显着的临床疗效,其安全性和耐受程度也是可以接受的。
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其他新药的研究
由于第二代酪氨酸激酶抑制剂都对T315I突变型无效,开发第三代可抑制T315I突变型的抑制剂是近几年研究的重点。本届大会的最大亮点就是几种可有效抑制T315I突变型抑制剂的出现。其突出代表就是MK-0457。MK-0457 (VX-680) 是Aurora激酶(AK) A, B, C的小分子抑制剂。体外实验表明,MK-0457不但抑制AK,也可抑制BCR-ABL和Jak2等酪氨酸激酶的活性。MK-0457通过诱导细胞凋亡和阻断细胞周期可抑制多种肿瘤细胞株的生长,尤其是可明显抑制白血病动物模型中白血病细胞的生长。更令人瞩目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突变型BCR-ABL, 还可显着抑制T315I BCR-ABL 突变细胞株。其IC50只有1nM。令人振奋的MK-0457 体外实验结果促使人们加速其临床试验研究。在本届大会上,MD Anderson 癌中心的Giles 教授报告了MK-0457 治疗难治性CML的Ⅰ 期临床研究结果。结果表明,在15例CML患者中,MK-0457对所有T315I突变CML患者都有效。经MK-0457 治疗的CML患者中,达到MHR 1例, mHR 4例, CCyR 1例, PCyR 2
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例和mCyR 1例。临床疗效好的患者BCR-ABL融合基因表达明显被抑制。部分患者出现与抑制AK机制有关的骨髓抑制,但所有患者均未见与药物有关的非血液系统不良反应。上述结果表明,MK-0457是第一个治疗T315I突变等高度难治性和预后不良CML的有效抑制剂。人们期待着其Ⅱ期和Ⅲ期临床试验及与其它BCR-ABL抑制剂联合应用的试验结果。
Bcr-Abl和SRC的抑制剂AP24534和 AP24163
除了MK-0457,还有其他一些新的激酶抑制剂正在开发中。AP24534和 AP24163是Bcr-Abl和SRC的抑制剂,前者抑制野生型和T315I点突变的激酶活性的IC50分别为3 nM和31nM,抑制突变BaF3衍生细胞株的IC50分别为2 nM和14nM。细胞增殖的抑制直接与细胞Bcr-Abl磷酸化的降低相关。IPI-504是一种新型的口服速效Hsp90抑制剂。它可以延长含有T315I突变的CML小鼠模型的生存期。彭聪等用CML骨髓移植(BMT)模型来研究IPI-504对白血病干细胞的作用。结果显示,与IM相比,IPI-504无论在体外还是体内,都明显抑制T315I点突变白血病造血干细胞的生长,但不抑制正常造血干细胞的生长。此外,他们还发现,IPI-504还可明显抑制T315I突变的B-ALL。ā因此,通过抑制Hsp90来清除突变的酪氨酸激酶成为一种新的治疗战略。IPI-504非常有希望成为治疗IM耐药患者干细胞和与其他药物联合应用的一线药物。
口服的双重Src/Abl激酶抑制剂SKI-606
SKI-606也是一种口服的双重Src/Abl激酶抑制剂。生物化学分析结果显示,其抑制Bcr-Abl磷酸化能力强于IM 200倍。与IM和Dasatinib不同的是,SKI-606对c-kit和PDGFR没有显示出抑制作用,而这种选择性的抑制可提高药物的安全性。SKI-606治疗18例复发或难治的CML-CP患者的I期临床试验结果显示:患者经过治疗1个月,7例达到CHR,继续治疗12周,3例达到CCyR,1例达到mCyR。7例有突变的患者中,6例达到CHR。与
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SKI-606相关的(n=15, G1/2)不良反应包括:腹泻(87%)、恶心(33%)、呕吐(20%)、腹痛(13%)、皮疹(13%)、虚弱(13%)、AST/ALT水平升高(7%)。
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