1- [ (2-甲氧基-4 一
乙氧基 >-苯基]一
3- (3- (4-氧香豆素基）苯基>_R的合成
陆阳、陶京朝2，周志莲3，张志荣4
(1.信阳农林学院有机化学教研室，河南信阳464000
2.郑州大学化学系，河南郑州450001
3.河南科易集团新药研究开发中心，河南信阳464000
4.河南富邦农药化工公司，河南信阳464000)
Synthesis Of 1 - [ (2 -methoxyl -4 -oxethyl) Phenyl] -3- [(3- (4 - Oxygencouma- rin) phenyl) Sulfocarbamide
Lu Yang ( Office of Organic chemistry, Xinyang Agriculture and forestry College, Xinyang 464000 Henan Province, China)
Tao Jingzhao (Chemistry Department of ZhengZhou University, ZhengZhou Henan 450001 , China)
Zhou Zhilian (New Drug Research and Development Center Henan KeYi Group, Xinyang Henan 464000, China)
Zhang Zhirong ( Henan Province FuBang Pesticides Chemical Engineering Company Manager, Xinyang Henan 464000, China)
Abstract ： In order to synthesize 1 - [ (2 - methoxyl - 4 - oxethyl) Phenyl ] -3- [ (3 - (3- (4 - Oxygencoumarin) phenyl) sulfocarbamide with significant antibacterial activity. The target
compound was synthesized from 4 - hydroxycoumarin via etherification, isothiocyanate and condensation reactions 1 The structure of synthesized compounds were confirmed by 1H NMR, IR and GC - MS. The purity was found to be 99% , and the total yield of the three - step process was 61. 63%. The compound has excellent antibacterial activity. The process is simple with mild manu
facturing condition.
Key words： 4 - hydroxycoumarin； etherification； isothiocyanate； synthesis
收稿日期：2019-5 - 16
作者简介：陆阳，男，硕士，讲师，主要从事农药研发及有机教学和实验工作。联系电话：13939784699。
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Pesticide Science and Administration2019,40(8)
摘要：制备具有显著抗菌活性的1- [(2-甲氧基-4-乙氧基）苯基]-3- [(3- (4 - 氧香豆素）苯基]硫脲。以4-氣香豆素为原料，经过醚化、异硫氰酸化和缩合反应合成 目标化合物1- [(2-甲氧基-4-乙氧基）-苯基]-3- (3- (4-氧香豆素基）苯基） 硫脲。在优化的条件下，反应总收率为61. 63%,纯度为99%，其结构经1HNMR分析确认。 该化合物具有优良的抗菌活性，该工艺简单经济，条件温和。关键词：4-氯香豆素；醚化；异硫氰酸化；缩合中图分类号：S482.2
文献标志码：A
文章编号：1002-5480 (2019) 8-31 -7
近年来，杂环类农药以其灵活多变的结构和 低毒、高活性而与未来农药发展的要求相适应， 成为化学农药发展的主要趋势。香豆素作为杂 环中重要的一员，是一类重要的化工中间体。为 了寻找高活性的先导化合物，本文采用活性拼接 原理，将香豆素类与硫脲类结构进行拼接[1_3], 设计合成出未见报道的含香豆素的2 -甲氧基- 4-乙氧基苯基硫脲类化合物，所合成化合物均 通过‘HNMR和MS确证。传统方法反应的收率 都不高，产物的分离较为困难，此外，还会产 生大量含硫废水和恶臭，不符合安全、清洁生 产要求，不利于环境保护[4_6]。对于新的反应
路线和反应条件的筛选尚未有报道，因此本文设计了一条合成路线，并对工艺路线及反应条 件进行了探索和研究。随着人们研究的不断深 入，开发出高效、低毒、低残留的农药新品种 是大有希望的。含香豆素结构的衍生物作为药 物中间体，具有很高的活性，对其进行化学修 饰得到的多种衍生物也可能具有更髙的生物活 性。本文主要对含有1- [ (2-甲氧基-4-乙 氧基）_苯基]-3 - ( 3 - ( 4 -氧香素基） 苯基）硫脲结构的衍生物在抗菌方面进行了研 究。所合成的化合物能够显著抑制番茄青枯菌 和水稻白叶枯病病原菌。
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略珞有戌 Pesticide Science and Administration 2019 ,40(8)
1实验部分
体4- (4-异硫氰酸酯苯氧基）香豆素10. 71g 1.1仪器和药品IR用FT - 8000红外光谱仪 (0• 0363mol),纯度 98. 6%，收率86. 8%。熔点 (KBr压片）；PE-2400型元素自动分析仪.HP 101 ~104丈〇
5989A 质谱仪 E150 - 4〇0 ( El )，Brukor
1.2.3缩合反应在装有温度计、滴液漏斗、 AVANCE400核磁共振仪（以TMS为内标物）， 回流冷凝管和搅拌器的四口烧瓶中加入37.76 g SGWX-4显微熔点测定仪（温度计已校正）， (0• 128 mol) 4 - ( 4 -异硫氰酸酯苯氧基）香 Agilent 1200 Series 型液相色谱仪（HPLC)。； 豆素（3),缓慢滴入（2 -甲氧基-4 -乙氧 IKA RV 10 Digital数显型旋转蒸发仪；IKA RCT 基）-苯胺25.05g (0.15mol),然后加人 基本型磁力搅拌器。
865mL四氢呋喃中[17_M]，室温反应，搅拌 4-氯香豆素，间氨基酚，乙腈，乙酸乙酯， 15min，反应l~3h。薄层色谱（TLC)监测反 石油醚，四氢呋喃，（2-甲氧基-4-乙氧 应进程，反应结束后抽滤，得目标化合物1 - 基）-苯胺（自制），碳酸钾，氯苯，三乙胺， [(2-甲氧基-4-乙氧基）苯基]-3- (3- 硫光气，所有试剂均为分析纯。(4-氧香豆素基）苯基）硫脲桔黄色固体，柱 1.2合成方法层析（V乙酸乙酯：V石油醚=1: 1)提纯， 1.2. 1
醚化反应在装有电动搅拌器、滴液漏
得5. 128g (0. lllmol)桔黄色固体，纯度 斗和温度计的1 〇〇〇mL四口烧瓶中加人4-氯香 99.27%,产率 86.7%。熔点：156.2 ~ 豆素 5.23g (0.029mol)，间氨基酚 3.49g ( 0. 158. 1丈0
032mol)，无水碳酸钾 0.058mol (7.42g)溶于 'HNMR (500MHz, DMSO-d6)： 1.37 (t, 146mL乙腈中，滴加完毕后，搅拌15min,升温 J = 8.0Hz, 3H, CH3), 4.01 -4.06 (m, 2H, 至80T，回流反应6h,薄层色谱（TLC)跟踪 OCH2) , 5. 25 (S, 1H, Coumarin -33H) , 6. 96 反应进程，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂， (d, J =9.5Hz, 1H, Ar - H), 7.30 (d, J = 冷却至室温，剩余物中加无水乙醇溶解并重结 8.0Hz，4H, Ar - H), 7.45 ~ 7.48 ( m，2H,
晶，得到白色固体6_02g (0_023 8m〇l) 4-( COUmarin-6, 8 -H), 9.42 (S, 1H, ophN- 3-氨基苯氧基）-香豆素（2)，产率： H), 9.81 (S, 1H, ArN-H), 7.61 (d, J = 81.9%，纯度为 97. 82%。
8.0Hz, 2H, Ar - H), 7.75 (t, J = 7.5Hz, 1.2.2异硫氰酸酯反应在装有电动搅拌器、 1H, coumarin -7 - H) , 3.88 (S, 3H, OCH3)；
恒压滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加人 13CNMR ( 125MHz, DMSO - d6 ) , 93.77, 10.57g(0.0418mol)4- (3-氨基苯氧基）- 115.67, 117.49, 122.31, 123.91, 128.37, 香豆素（2)溶于208.7 mL氯苯，再向三口瓶 134.21, 138.66, 139.42, 149.47, 152.97, 中加人41.6 mL三乙胺，加热，当温度升高到 153.92,
161.99，
166.79，
180.87；
IR
35T时，缓慢滴加1. 02mL( 12mm〇l)硫光气和 (KBr),： 3329, 3331 , 3117, 3134, 1703, 50. OmL氯苯，揽拌30min,缓慢升温，薄层色 1707, 1605 > 1539，1389，1219，1227，谱（TLC)跟踪反应进程[14_16]。反应结束后降 1145CH至室温，旋蒸除去溶剂，加人288mL水，充分 2
结果和讨论
搅拌，抽滤，得白色固体（粗品）。柱层析（V 2.1醚化反应重点考察醚化反应温度物料比 乙酸乙酯：V石油醚=1: 1)提纯，得白色固
对收率的影响。
—33 —
Pesticide Science and Administration
2. 1.1物料比对收率的影响试验研究表明：当
表1
物料比收率（％)
1： 1.09173.8
1： 1.09780. 1
2019,40(8)
物料比为1: 1.103,收率最高，为81.9% (表1)。
物料比对收率的影响1: 1.10381.9
1： 1. 10975.6
1： 1.11673.
2.1.2 温度对收率的影响从65T上升到 8(n：到Wt，收率反而随着温度的不断上升而 减少，因此选择反应温度为80T (表2)。
8(TC，收率随着温度的升高而增加，但是从
表2
温度（T)收率（％)
6580.5
7081.3
反应温度对收率的影响
7584.7
8081.9
8580.5
9079. 1
2.1.3 缚酸剂对反应产率的影响本反应中两 反应物反应后脱去一分子氯化氢，脱去的氯化 氢与缚酸剂反应，选取不同的缚酸剂也可能对 反应产率产生影响，我们按照上述1实验步骤 进行实验，固定其它条件不变，选取碳酸钠、
表
缚酸剂收率（％)
碳酸钠71.8
碳酸钾、吡啶和三乙胺四种缚酸剂进行实验， 实验时发现升温后三乙胺易变黑，缚酸效果不 理想，吡啶对人体有一定的伤害，碳酸钾价格 便宜，且易于购买。所以选取碳酸钾（表3)。
3
缚酸剂对收率的影响
氢氧化钠50. 1
吡啶39. .4
三乙胺58.3
碳酸钾81.9
2. 2异硫氰酸酯反应
物料比对收率的影响考察4- (3-
作用，所以我们对此作了平行实验，我们控制 其它条件不变，其它步骤按照1.2.2节进行。 这可能是因为4- (3-氨基苯氧基）-香豆素 中有香豆素基，空间位阻要比硫光气中位阻大 的原因，稍微加大一点4 - ( 3 -氨基苯氧 基）-香豆素的量有利于促进产物的收率和含 量（表4)。
2.2. 1
氨基苯氧基）-香豆素和硫光气反应生成4 _ (4-异硫氰酸酯苯氧基）香豆素时，当物料比 为1: 1.28，收率最佳。反应物微小摩尔比的 变化会对产物的产率和含量产生影响，探究反 应物摩尔比对现代工业化生产也有十分重要的
表
物料比收率/%
1： 1.2481.2
4
物料比对收率的影响
1： 1.2886.8
1: 1.3085.7
1: 1.3284.7
1： 1.2683.5
2.2.2溶剂对收率的影响考察不同溶剂参与 反应时对收率的影响，分别取DMF、DMS0、乙 醇、乙腈和乙酸乙酯作为溶剂，按照步骤进行，
表S
溶剂收率（％)
乙腈80.3
DMF
由实验得出氯苯做溶剂时收率最高。用氯苯做溶剂产物的产率和含量较高，故取氯苯作为本反应的溶剂（表5)。
溶剂对收率的影响
DMS0
氣苯86.8
乙酸乙酯74. 1
81.480.7
—34 —
略拓名11 Pesticide Science and Administration
2019,40(8)
2.2.3反应时间对收率的影响随着时间的增 因此最佳反应时间为7. 5h (表6)。
加，收率增大，当超过7.5h,开始逐渐下降，
表6反应时间对收率的影响
时间（h)4.55.5 6.57.58.59.5收率（％)
59. 1
77.6
80.3
86.8
85.6
83.4
2.3缩合反应
率增加，当过大时，产生副产物，因此，选择2.3.1物料比对收率的影响从实验发现，当 最佳物料比为1: 1.17 (表7)。
物料比少时，反应不完全，随着用量增大，收
表7物料比对收率的影响
物料比1: 11
1： 131: 1.151: 1.171: 1.191: 1.21收率（％)
65.7
78.7
82.4
86.7
85.6
80.8
2.3.2溶剂对收率的影响考察不同溶剂参与 时收率最高（表8)。
反应时对收率的影响，由实验得出氯仿做溶剂
表8溶剂对收率的影响
溶剂乙腈甲苯甲醇氯仿THF
收率（％)
42. 1
57.2
53.7
86.7
48.3
2.3.3温度对收率的影响从5t：上升到15T， 30T，收率反而随着温度的不断上升而减少，收率随着温度的升高而增加，但是从2(TC到
因此选择反应温度为20T (表9)。
表9
温度对收率的影响
温度（丈）51015202530收率（％>
36.9
40.8
81.7
86.7
83.2
80.5
2.3.4反应时间对收率的影响按照上述实验 程中利用高效液相色谱监控反应，反应时间和步骤进行实验，控制其它条件不变，滴加完（2 产物的收率关系（表10)。
-甲氧基-4-乙氧基）-苯胺后记时，反应过
表10反应时间对收率的影响
时间（h)2.0 〜2. 52.5 -3.03.0 〜3. 53.5 〜4.04.0-4. 54.5 -5. 0收率（％)
72.5
80.6
84.3
86.7
85. 1
83.7
由实验数据可知，随着反应时间增加，收 3.1为了寻找较高生物活性的农药先导化合 率变大，当超过4. 0h，收率开始下降，反应时 物，将香豆素类与硫脲类结构进行拼接，设计 间短时，反应物反应不充分，产物的产率较低， 合成未见报道的含1- [(2-甲氧基-4-乙氧 反应时间过长，副反应增多，副产物的含量增 基）苯基]-3 - ( 3 - (4-氧香豆素基）苯 多，最佳反应时间为3.5 ~4. Oh。
基）硫脲类化合物，近年来，杂环类农药以其 3结论
灵活多变的结构和低毒、高活性而与未来农药
—35 —
Pesticide Science and Administration
发展的要求相适应，成为化学农药发展的主要
趋势。
2019,40(8)
表11重现性试验
序号
投人量
123456
25.0125.0125.0225.0325.0125.02
1- [ (2_甲氧基-4-乙氧基）苯基]-3- ( 3- (4-氧香豆素基）苯基）硫脲
产品质量（g)
35.0735.0635.0735.0735.0635. 07
产品质量分数（％)
99. 2799.2799. 2799. 2799. 2799.27
反应总收率（％)
61.6361.6261.6361.6361.6361.62
3.2在优化的条件下，反应总收率为61. 63%, 纯度为99.27%,其结构经1HNMR分析确认 (表11)。该化合物具有优良的抗水稻白叶枯病 病原菌活性，该工艺简单经济，条件温和。
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