药理学—退行性变

中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。

病因和发病机制

本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidative stress）等假说受到广泛重视。

随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。

但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。

概述

一、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。

该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。

概述 二、病因学研究

1. 1959年发现利血平可致小鼠运动不能、僵住、镇静作用，可用多巴胺逆转。 2. 吩噻嗪类药物也可引起帕金森病的表现，该类药物是多巴胺受体的阻断剂； 3. 1959年：发现人脑内约有80％的多巴胺集中在基底神经节，大多数在纹状

体的尾状核和壳核；

4. 1960年：发现帕金森病患者脑内的多巴胺仅相当于正常人的10％左右或更

低。

5. 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；

6. 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP

（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。

概述

三、病因：10％有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中毒等。主要病变在黑质－纹状体多巴胺能神经通路。

乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。

PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增

高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。 概述

四、抗帕金森病药物分类

目的：恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态

1. 拟多巴胺药

2. 胆碱受体阻断药 第一节 拟多巴胺类药 分为：

多巴胺前体药（左旋多巴）

多巴胺受体激动药（溴隐亭、培高利特） 左旋多巴增效剂

L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼） 单胺氧化酶B抑制剂（司来吉兰） COMT抑制药

左旋多巴（Levodopa, L-dopa) 【体内过程】

【药理作用及应用】 1. 治疗帕金森病 特点：

1) 轻症及年轻患者疗效好

2) 肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好 3) 2～3周起效，1～6月获最大疗效 4) 疗效与用量和疗程有关

5) 对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森

综合征无效（使用M受体阻断剂治疗）。 【药理作用及应用】 2. 治疗肝昏迷

【不良反应-早期反应】

1. 胃肠道反应：80％患者治疗初期产生胃肠道反应；这是由于DA刺激延髓催吐化学

感受区所致（多潘立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。

2. 心血管反应：体位性低血压；继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，

由于DA可兴奋  受体，故可引起心律失常。 【不良反应-长期反应】

3. 不自主异常运动（DA受体过度兴奋）：异常动作舞蹈症，包括面舌抽搐、怪相、摇

头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。治疗药物：左旋千金藤啶碱（L-stepholidine）

4. 开关现象：长期服用L-dopa的患者可出现对该药的耐受，表现为“开一关”现象

（on-off phenomena），即患者正常（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动（加用增效剂或者调整用法）。 5. 精神障碍；引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等。（氯氮平） 【药物相互作用】

1. 维生素B6是多把脱羧酶的辅基，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，

副作用加重。

2. 抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴

的作用。

3. 非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可

加重DA的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。 卡比多巴(carbidopa）、 苄丝肼（benserazide)

特点：

抑制外周多巴脱羧酶的活性（由于carbidopa不能通过血脑屏障） 单独应用基本无药理作用

与左旋多巴合用，可减少其剂量75％

它与L-dopa合用时的固定剂量比值为1 : 10（心宁美） 苄丝肼（benserazide）的作用与carbidopa相似（美多巴） 司来吉兰（selegiline) 特点：

选择性抑制中枢单胺氧化酶B。（帕金森病患者脑内单胺氧化酶B活性明显增加） 可减少L-dopa的用量而不影响疗效。

有精神障碍、意识模糊及幻觉、偏执等不良反应。

- 本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。 金刚烷胺(amantadine) 特点：

1. 疗效优于抗胆碱药，见效快而持效短，作为辅助治疗药物。

2. 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺。并能抑制多巴胺的再摄取及直接

激动多巴胺受体和较弱的抗胆碱作用。

3. 长期应用后，可见下肢皮肤出现网状青斑。

溴隐亭（bromocriptine)和培高利特(pergolide) 特点：

对结节漏斗部和黑质－纹状体通路的多巴胺受体有激动作用； 对α受体也有弱的激动作用；

治疗帕金森病的疗效与L-dopa相似，但更易引起幻觉、幻听等不良反应； 最主要的价值为减少症状波动，控制on-off现象； 用于产后停乳和催乳素分泌过多症及部分肝昏迷患者。 第二节 胆碱受体阻断药

苯海索(trihexyphenidyl, 又名 安坦 artane)

特点：

外周抗胆碱作用仅为阿托品的1/10~1/3。 抗震颤疗效好，僵直及动作迟缓较差。 对过度流涎有改善作用。

仍有口干、散瞳、尿潴留、便秘等副反应。

窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品对PD疗效不明显，现已少用。 苯海索(trihexyphenidyl; 安坦 artane) 适应症：

1. 轻症患者；

2. 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者；

3. 与左旋多巴合用，可使50％患者症状得到进一步改善； 4. 治疗抗精神病药物引起的帕金森综合征有效。 (Alzheimer’s disease, AD)

随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升的趋势。

老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)。 AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。

主要病理特征是大脑萎缩、脑组织内老年斑、脑血管沉淀物和神经原纤维缠结。

至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一个十分棘手的问题。

人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而胆碱加强剂是目前的主要研究对象。

一、 AChE抑制剂 二、 M受体激动药

三、 神经细胞生长因子增强药 四、 代谢激活药

一、 AChE抑制剂 他克林 Tacrine

Tacrine是可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一。

Tacrine既可抑制血浆中的AChE ，又可抑制组织的AChE。具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障。还可直接作用于胆碱能毒蕈碱型受体及烟碱型受体，且对毒蕈碱型受体的亲和力是对烟碱型受体亲和力的100倍，治疗量的本品还可与30%以上的毒蕈碱型受体结合。

此外，tacrine还可促进乙酰胆碱(ACh)的释放，该作用可被非选择性毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品所抑制。

作用机制研究

目前认为本品促进ACh释放可能是通过毒蕈碱M1受体起作用。临床研究发现，AD患者用本品治疗后，脑脊液中高香草酸(HVA)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)及生长抑素的浓度升高，推测tacrine部分或间接地通过了多巴胺能、血清素能及生长抑素能神经系统而发挥临床作用。

因此，tacrine对AD患者的治疗作用机制是多方面共同作用的结果。

主要不良反应 主要不良反应是肝毒性，尤其是引起转氨酶ALT水平升高，多数患者于停药3周内可恢复。某些病例随剂量减少，ALT也可恢复正常。

其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等。

石杉碱甲 Huperzine A Huperzine A也称哈伯因、双益平等，是中国学者从天然植物中提取的一种生物碱，是一种高选择性胆碱酯酶抑制剂。

石杉碱甲具有显著的改善记忆和认知功能的作用，药理与临床研究均表明，它明显优于国外同类治疗药物，可用于各型AD的治疗。

Exelon

Exelon 是新型AChE抑制剂。能选择性抑制大脑皮质和海马中的 AChE活性，而对纹状体、脑桥/髓质以及心脏中的 AChE活性抑制效应很弱。

本品具有安全、耐受性好、几无毒性等优点，且无外周活性，对伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者具有独特的疗效。Exelon改善认知能力的效果显著，如记忆力、注意力和方位感的改善。

不良反应

不良反应较少且轻微，最常见的是恶心、呕吐、眩晕和腹泻等症状，服药2~ 3周后大多可自行消失。

因此，本品是目前该类药中唯一对日常生活中的认知行动及综合能力有显著疗效的AChE抑制剂。

加兰他敏 Galantamine

Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有效率为60%左右，其疗效与tacrine相似，但没有肝毒性。

Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影响。 因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。

二、 M受体激动药 占诺美林 Xanomeline

Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障，且皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一. 服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗。

三、神经细胞生长因子增强药 AIT 082 (neotrofin)

AIT082 主要用于治疗轻、中度老年性痴呆。它通过提高受损害或退化神经元中的神经营养因子水平来增强神经细胞功能。本品能刺激轴突生长，改善神经营养素的合成，改善记忆能力。

口服效果好，能快速透过血脑屏障，口服剂量范围大，单独一次高剂量给药能持续7天有效，且未发现明显不良反应。

四、 代谢激活药 吡拉西坦 Piracetam

Piracetam是GABA的衍生物。大量的研究证据表明，piracetam可直接作用于大脑皮质，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善大脑功能。

临床报告该品能显著改善轻、中度AD患者的认知能力，但对重度患者无效。也可用于治疗脑外伤所致记忆障碍。对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的记忆、思维障碍、脑卒中、偏瘫等均有一定的疗效。

本章参考及推荐阅读文献：

1. Dominguez D I and Strooper A D， Novel therapeutic strategies provide the real test for the amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci , 2002，23(7):324~ 330

2. Wolfe M S. Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease. Nat Rev. Drug Discov, 2002, 1(11):859~866

3. Nelson M V, Berchou R C, Lewitt P A. Parkinson’s Disease, 见：Dipiro J T. 药物治疗学（英文影印版）.第4版.北京:科学出版社，2000. 1001~ 1013

1. 2. 3.

复习思考题

简述L-dopa的作用特点。

试述目前临床治疗帕金森病的药物分类及作用机制。

试述临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治疗帕金森病，有何优点？