癫痫发病机制的研究进展

·133·

癫痫发病机制的研究进展

王湘

张晓强

癫痫是一种最常见的世界性的神经系统难题。在美国大约有两百万人患有癫痫，并且有占人口总数3%的人可能罹患癫痫[1]。近些年来，在癫痫发作性疾病的诊断和治疗上已取得重要的进展。然而对于癫痫的发生、发展的细胞学以及分子学机制，我们知道的还不太完整。在本篇概述中，我们通过列举癫痫综合症的范例，来强调一些关于癫痫发生的比较流行的观点，以及关于它们起源机制的理论。

1癫痫的分类

术语“癫痫”包括许多不同的综合症，这些综合症主要的

特点是容易出现周期性爆发性痫性发作。虽然根据临床特点可以对特殊类型痫性发作分类(例如复杂性部分发作以及全面性强直-阵挛发作)，但也可根据发作类型，是否出现神经或发育异常，脑电图的发现对痫性发作性疾病分类。例如，青春期肌阵挛发作的特点是出现肌阵挛发作，全面性强直-阵挛发作，偶尔出现青春期失神发作伴智力正常，脑电图出现快速、广泛棘波和多棘波放电[2~4]。

癫痫综合症分为两大类：全面性和部分性(局限性)综合症。在全面性癫痫中，大脑两侧半球同时开始发作是其主要的发作形式。许多全面性癫痫有很强的遗传因素：其中大多数神经功能是正常的。对于部分性癫痫正相反，虽然发作能散布到整个大脑，但它们起源于一个或多个局灶。大多数部分性癫痫被认为是一个或多个中枢神经系统损害的结果，但在很多病例中损害的实质并不确定。

2全面性癫痫的机理

2.1失神性癫痫

儿童失神性癫痫是一种全面性癫痫综合

症，4~8岁起病，出现失神发作，偶尔出现全面性强直—阵挛发作[5]。失神发作期间，患者在几秒钟内凝视并且停止正常活动，随后恢复正常并忘记刚才的一切。由于1天内可以发作数十或数百次，经常被误诊为注意力缺陷障碍或妄想。儿童失神性癫痫脑电图的典型图形是3赫兹，广泛性，棘波放电。

许多年来，对于失神发作的解剖学起源以及伴随的脑电图模式都存有争议。一些实验的结果支持失神发作起源于丘脑的假说。例如，电刺激猫的丘脑产生类似失神发作的典型双侧同步脑电图放电模式。同样，通过对失神性癫痫儿童，丘脑的植入式电极的记录，显示在典型发作期间脑电图出现3

作者单位：638000四川省广安市人民医院神经外科

赫兹放电波。然而，其他的实验指出大脑皮质本身就是痫性发作的起源。例如，在两侧皮质表面应用致癫痫剂可诱发类似的脑电图放电。

目前认为失神发作产生的机理是丘脑和大脑皮质之间循环通路的改变[6]。对失神性癫痫动物模型的体内和体外电生理记录研究显示，通过丘脑以及在睡眠期间也会出现潜在的正常生理模式，丘脑皮质循环管理皮质兴奋的节律。丘脑皮质循环包括三类神经核团：丘脑中继神经细胞，丘脑网状神经细胞以及皮质锥体细胞。丘脑中继神经细胞能以如在觉醒和快眼睡眠中出现的张力模式，或在非快眼睡眠中出现的脉冲模式激活皮质锥体细胞。脉冲模式可能是由T型钙离子通道产生的，T型钙离子通道容许低阈值除极，从而引起动作电位(通过电压门控钠离子通道)的爆发。丘脑皮质的兴奋模式-张力型或脉冲型，主要是由丘脑网状神经细胞信号控制的，丘脑网状神经细胞使中继神经细胞超极化，容许它们脉冲放电。网状神经细胞可以通过相邻网状神经细胞侧突周期性的自我抑制。皮质锥体细胞和丘脑中继神经细胞均投射到网状神经细胞以完成此循环。另外，对丘脑增加去甲肾上腺素、血清素、多巴胺产生的信号调节了循环并影响了出现脉冲模式的可能性。

在一般非快眼睡眠下，丘脑中继神经细胞在脉冲模式中是以规律的，两侧同步的方式激活皮质，脑电图上可见类似睡眠纺锤波的明显波形。丘脑皮质循环的“睡眠状态”与一般的“觉醒状态”相反，丘脑中继神经细胞在“觉醒状态”下是以张力模式放电，丘脑皮质投射以无节律的方式向皮质传送感觉信息。在失神性癫痫中，异常的循环在觉醒状态下引发皮质节律性的活化(典型的一般非快眼睡眠)，导致脑电图上的特征性放电以及失神性癫痫的临床表现。此循环确切的变异还不能确定，但这里有许多可能性，一些数据提示T型钙离子通道可能是元凶。其他研究强调变异的γ-氨基丁酸

(GABA)受体功能的重要性，包括脑干调节信号的改变在内的

多个因素都可能被涉及。然而最重要的概念是，神经循环产生节律性皮质活化(睡眠)的生理状态，当其功能紊乱时可以导致不正常的突发性皮质规律性活化(失神发作)。

这个概念有助于解释失神性癫痫独特的药物治疗。乙琥胺，一种能抑制失神性癫痫而对其他类型癫痫无效的药物，可能是通过阻塞电压依赖的T型钙离子电流来发挥作用的。其机理正如所希望的一样，是抑制了丘脑中继神经细胞放电的脉冲模式。丙戊酸，一种用于失神性癫痫和其他发作类型的抗癫痫药物，同样作用于T型钙离子通道。苯(并)二氮活化

·134·

中国现代医药杂志2011年1月第13卷第1期MMJC,Jan2011,Vol13,No．1

丘脑网状神经细胞的一个抑制性GABAa受体亚型，对于抑制失神性癫痫也有效。巴氯芬，一种GABA受体亚型的激动剂，使丘脑中继神经细胞超极化，并且在动物模型上使脉冲模式恶化为更加接近脑电图上的棘波放电。

2.2与离子通道突变有关的全面性癫痫虽然大多数全面性癫痫都有复杂的遗传模式，但有少数具有孟德尔式的遗传模式，并且与单基因突变有关。绝大多数已发现的突变出现在编码离子通道蛋白的基因中。对突变通道的功能学研究揭示了一些疾病的潜在机理。

例如，“全面性癫痫合并热性癫痫发作”是一种热性癫痫发作外加至少一种其他发作类型(失神性、肌阵挛性、无张力性、非热性全面性强直—阵挛发作性)的遗传综合症。家谱分析提示遗传模式是位于染色体19q的常染色体显性遗传伴不完全外显率。在此类疾病中，电压门控钠离子通道β1亚单位(SCNlB)的基因发生突变，从而改变了通道的门控和非活化的特性。在非洲蟾蜍卵细胞中表达的变异通道蛋白容许增大的钠离子电流通过。在神经细胞中，变异促使去极化以及神经细胞的过度兴奋。自从全面性癫痫合并热性癫痫发作最初被报道以来，已确定症状型相似的家族中有钠离子通道亚单位SCNlA和SCN2A以及GABAa受体亚单位，GABRG2突变。

另外一种全面性癫痫综合症，良性家族性新生儿惊厥，也与单基因突变有关。这类常染色体显性遗传的疾病中，不伴神经系统或代谢异常的痫性发作在出生后几天就出现，并且不论治疗与否，通常在数周后就缓解。已确定突变是在

KCNQ2和KCNQ3，编码其钾离子通道亚单位的基因是在染

色体20q和8q上。功能学研究指出突变的通道容许通过的钾离子电流明显比野生型通道小。由于钾离子电流是神经细胞膜除极后复极的主要力量，此突变延长了除极，因此导致神经细胞的高度兴奋性。

在这些单纯的癫痫综合症中，编码离子通道的基因突变，通过改变通道功能导致皮质神经元的高度兴奋性[7]。由于这些基因表达于整个大脑，突变的影响应该是弥散的，因而对全面性癫痫发作疾病有易感性。在各类疾病中被证实的类似的离子通道突变现在被命名为“通道疾病”。这类疾病以突发性一过性神经或心脏功能失调为特点，包括发作性共济失调、发作性麻痹、家族性偏瘫偏头痛以及长QT综合症。最近报道了2例发作性共济失调伴有混合性癫痫发作综合症的钙离子通道突变病例。这些报道点燃了在单纯癫痫综合症中找到钙离子通道突变的希望，并且强调各种突发性神经系统疾病可能有共同的机理。

2.3有待解决的问题我们对全面性癫痫发生的了解还很不

全面。如神经元循环通路或神经元兴奋性的持续性改变是否会导致如癫痫的突发性疾病；对分子和细胞更深入的了解发现，使人在特定时间对癫痫发作易感与预防癫痫发作有关联。同样，许多癫痫发作综合病症的发生与年龄有关，并且有一些会自然缓解，但其原因不太明了。这些征象提示神经系统发育上的改变，对由基因决定的全面性癫痫综合症的临床

表现有重要影响。

3部分性癫痫的机制

3.1中线颞叶癫痫

部分性发作通常起源于局部病灶，如头

外伤、中风以及肿瘤，虽然部分性发作是成人中最常见的痫性发作疾病，我们对于其潜在机制的了解，远没有对于全面性癫痫发生了解的多。以复杂部分性发作为特征的综合病症绝大多数起源于中线颞叶。来自颅内深部电极的记录清楚的显示出中线颞叶结构如海马、杏仁核、海马旁回有突发性发作；对合适的患者手术切除以上区域通常能消除癫痫发作[8]。这类癫痫发作可以以嗅觉或味觉幻觉，上腹部疼痛，或精神症状如人格解离为首发症状。一旦癫痫发作进展到意识丧失，患者可以出现毫无表情地凝视，胡言乱语，伸舌舔唇，摸索衣裳，或其他自动症。中线颞叶癫痫患者行手术切除最常见的原因是海马硬化，其被广泛描述但原因不明。在海马硬化当中，齿状门和海马锥体细胞层出现选择性神经元缺失，齿状颗粒细胞和一小部分锥体细胞(在海马角，海马的第二部分)保持相对恒定。伴随神经元缺失的密集的神经胶质增多引起组织收缩和硬化。因为在相邻的内嗅皮质和杏仁体内有神经元缺失，术语“中线颞叶硬化”也被用于这种损害。

通过对各种癫痫，包括隐原性颞叶癫痫以及热性发作后或其他早年的脑损伤后癫痫，以及头外伤动物模型和化学物质诱导的癫痫发作的观察，对于海马硬化是癫痫发作的原因还是其影响存在激烈的争论。海马硬化可能代表了不同原因导致部分性癫痫的病理最终共同路径。

对海马硬化形态学改变的细致研究，引出了对在海马硬化下癫痫发生机制的几种假说[9]。最明显的改变是齿状颗粒细胞的苔藓纤维轴突出芽。正常情况下，海马的兴奋性传入信号由相邻的内嗅皮质直接传入海马齿状颗粒细胞，反之抑制性传入信号起源于局部深层分子层的中间神经元。齿状颗粒细胞的苔藓纤维轴突出芽，延伸到锥体神经元并作为海马传出通路的一部分。正常的齿状颗粒细胞对高度同步活化呈现一定的抵抗力，并且可能实际上抑制来自内嗅皮质的癫痫发作的蔓延。在海马硬化中，齿状颗粒细胞出芽的苔藓纤维轴突指向相反的深层分子层，可能是由于它们通常延伸的神经元发生了缺失。有证据指出这些异常的苔藓纤维，在相邻齿状颗粒细胞的树突上形成突触，激起一个周期性的兴奋循环。虽然这样一个循环对高兴奋性给出了一个似乎合理的解释，但对苔藓纤维轴突出芽在引起癫痫发生上所起的作用仍主要是猜测。例如，有很强的证据指出，作为反馈机制的一部分，新出芽的轴突也和抑制性中间神经元形成突触，而不是简单的增加兴奋性。

一些研究者提出在海马硬化中，对特定神经元的选择性攻击可能是癫痫发作的机制[10]。在动物模型中，通常活化抑制性中间神经元，并处在齿状回的兴奋性中间神经元出现选择性缺失。这些兴奋性细胞的缺失，可损害抑制性反馈和作用于齿状颗粒细胞的前馈机制，从而导致高兴奋性。这个解释看似合理，但齿状颗粒细胞可直接投射到抑制性中间神经

中国现代医药杂志2011年1月第13卷第1期MMJC,Jan2011,Vol13,No．1

·135·

元的证据，提示可能还有补偿性的机制。由于这些原因，海马中选择性细胞缺失，虽然高度提示癫痫发生的机制，但不能完全被理解。

基于神经发生现象，有一个诱人的假说。大脑中几乎所有神经元都是有丝分裂期后的，在成年后不分裂，但在海马齿状回中的远祖细胞会分裂。海马在出生后的神经发育能维持一生。在使用匹鲁卡品诱导的颞叶癫痫的动物模型中，癫痫发作能在齿状回的增殖区域触发增强的有丝分裂活动，导致新的齿状颗粒细胞的分化。此过程可能独立于苔藓纤维出芽，苔藓纤维出芽似乎是影响成熟的齿状颗粒细胞而不是新分化的齿状颗粒细胞。虽然一些证据提示新的齿状颗粒细胞被异常的整合进了神经元循环，但脑损伤后海马内神经元生长的功能学意义并不确定。由于新神经元分化以及形成突触连接，兴奋性和抑制性之间存在潜在的不平衡。由于齿状颗粒细胞的发育重复了神经系统早期发育的类似过程，此机制可以适用于早年和晚年的癫痫发生。

除了这些形态学的特征，分子水平的改变也是重要的。分子水平最主要的改变是海马齿状颗粒细胞表面GABAa受体组成和表达的变化。通常成年人的GABAa受体有五个亚单位，当其活化时容许氯离子通过，使神经元超极化行使抑制作用。在使用匹鲁卡品诱导的颞叶癫痫的动物模型中，齿状颗粒细胞各种GABAa受体亚型的表达发生了改变，这些改变的受体对锌高度敏感，而锌在苔藓纤维末梢含量丰富。由于分子学改变先于癫痫发作的自然发生，这也是癫痫发生的可能机制。这些发现对治疗有意义，因为有许多种抗惊厥药物通过GABAa受体起作用。

综上所述，被广泛研究的海马硬化作为部分性癫痫潜在的病理损害，其特点是结构重组，选择性神经元缺失以及神经生长。这些改变的本质支持了会出现局部高兴奋性和对部分性癫痫易感的预言性假说。然而这些因素，对癫痫状态发展的实际贡献还不确定。此外，分子学改变，如神经递质受体的变化，也可能很重要。这些研究指出局部神经元循环的改变是与局灶高兴奋性的发生相一致的，这可能是一些部分性癫痫综合病症的发生基础。

3.2还未解决的问题虽然对中线颞叶癫痫的研究已经取得

有用的信息，部分性癫痫发生可能还有这些综合病症没有提示的其他发病机理。例如一些部分性癫痫是由基因决定的。常染色体显性遗传的夜间发作性额叶癫痫，已被证实是由单基因突变引起神经细胞上，作为配体门控钠离子通道的烟酸乙酰胆碱受体变化的一种通道疾病。在整个大脑广泛表达的此突变受体，会引发额叶的部分性癫痫发作仍是一个谜。一些基因决定的部分性癫痫，如伴颞叶中心性爆发的良性癫痫

(也叫良性罗朗多癫痫)是年龄限制性疾病，提示发育影响的

重要性。对于很多患部分性癫痫的患者，当有充分的环境损害时，其潜在的遗传易感性才变得明显。显然，了解具有这种易感性的患者的分子学发病机理是很有临床意义的。

4研究的新领域

在对癫痫产生的研究中飞速发展的领域是对皮质发育

畸变，即对人脑皮质正常发育过程被破坏的研究。畸变的范围包括从微观的发育异常到全大脑异常，如无脑回畸形(光滑脑)或皮质下联合异位(双皮质)，这类畸变可被归为神经元增殖，神经元迁移或皮质发源紊乱。很多此类畸变与难治性癫痫有关，并且被逐渐认为是隐原性癫痫的病因。在许多病案中，高分辨核磁共振成像已在没有明显癫痫病因的患者中识别出了皮质畸变[11]。

皮质构造的畸变对癫痫发展过程中细胞以及网络改变的研究是很有用的。虽然在这个领域所做的工作还很初级，但近来的研究已使我们看到前进的希望。例如，在一个海马异位的动物模型中，异位的神经元缺少一种在正常海马神经细胞中，促进电压依赖的快钾电流的钾离子通道，这个缺陷导致了高兴奋性。其他研究者通过老鼠模型指出，发育异常区域的神经元有GABA介导的抑制性突触传导损坏，它是对癫痫发作易感的另一缺陷。

神经胶质细胞的作用。包括在本文中提到的对癫痫发生数十年的研究，已将注意力集中在了神经元的内在特性和神经网络连接。长期被认为只是中枢神经系统辅助细胞的神经胶质细胞，可能起了重要作用。神经胶质通过促进钾离子和谷氨酸的摄入，以及其他方面来维持神经元细胞外环境，从而行使了关键的缓冲功能。由于细胞外钾离子水平上升会降低神经元放电阈值，并且谷氨酸水平上升可以增加神经元兴奋性，这些神经胶质功能的损害理论上可以引起神经元过度兴奋。来自皮质畸形动物模型的初步证据指出，发育异常区域附近的星形胶质细胞(胶质细胞的一种亚型)的向内钾离子电流明显减少[12]。因此，神经元微环境的改变可能是癫痫发生的又一机制。

我们了解癫痫发展的目的是为了阻止它的发生。临床上，许多获得性癫痫在出现神经损害以及发生周期性癫痫发作之间都会有“静止间期”。而且大多数遗传决定的癫痫疾病，其临床症状在出生后到好之前都不明显。这些事实提示癫痫的发生是一个目标明确并逐步实现的过程。我们希望有一种药可以防止癫痫的发展，而不仅仅是抑制癫痫发作。不幸的是，在目前可以使用的抗惊厥药物中，还没有可以预防患者发展为癫痫疾病的制剂。

全面性癫痫和部分性癫痫看来起源于不同机制。目前的证据提示全面性癫痫起源于神经细胞网络或内源性神经细胞功能改变，前者如失神发作，后者如通道疾病。部分性癫痫疾病可能起源于某个损伤灶。最常见的部分性癫痫成年患者中最常见的病理改变是海马硬化，对其进行的深入研究显示了许多局部变化，但其在癫痫发作起因上起的作用不明。新的研究方向(如皮质畸形)以及新概念的机理(如神经胶质细胞和神经细胞微环境的作用)可能会在这个复杂的领域产生深远的意义。现在，预防是困难的，我们的临床目标仍将是治疗以及治愈癫痫[13]。

·136·

参

123

中国现代医药杂志2011年1月第13卷第1期MMJC,Jan2011,Vol13,No．1

syndromes.Epilepsia,1999,50:389-399

考文献

78

BenbadisSR.Epilepticseizuresandsyndromes.Neuroiclin,2001,19:251-270

PanayiotopoulosCP.Absenceepilepsies.In:EngelJJr,PedleyTA,eds.Epilepsy:acomprehensivetextbook.Philadelphia:Lippincott-Raven,1997:2327-2346

SneadocⅢ.Basicmechanismsofgeneralizedabsenceseizures.AnnNeurol,1995,37:146-157

FutatsugiY,RivielloJJJr.Mechanismsofgeneralizedabsenceep￣ilepsy.BrainDev,1998,20:75-79

AnnegersJF.Theepidemiologyofepilepsy.In:WyllieE,ed.Thetre￣atmentofepilepsy:principlesandpractice.3rded.PhiladelphiaLippincottWilliams＆Wilkins,2001:131-138

9JasperHH.Droogleever-FortuynJ.Experimentalstudiesonthefunctionalanatomyofpetitmalepilepsy.AssocResNervMentDis,1997,26:272-298

10111213

WilliamsD.Astudyofthalamicandcorticalrhythmsinpetitmal.Brain,1993,76:50-69

SchachterSC.Epilepsy.NeurolClin,2001,19:57-78

NajmI.YingZ.janigroD.MechanismsofepileptogenesisNeurolClin,2001,19:237-250

DalbyNO，ModyI.Theprocessofepileptogenesis:apathophysiolo￣gicalapproach.CurrOpinNeur,2001,14:187-192

(收稿：2010-10-22）

45

Engelborghss.D’HoogeR.DeDeynPP.Pathophysiologyofepilep￣sy.ActaNeurolBelg,2000,100:201-213

CommissiononClassificationandTerminologyoftheInternati￣onalLeagueagainstEpilepsy.Proposalforrevisedclinicalandelectroencephalographic

classification

of

epileptic

seizures.

Epilepsia，1998，42:489-501

6Idem.Proposalforrevisedclassificationofepilepsiesandepileptic

医学写作的概念

随着医学科学的发展，我们已进入信息时代，医务工作者迫切需要信息的交流。无论是收集信息，还是发放信息，都与医学论文的写作息息相关。

写作是人类用书面语言反映客观事物，再现社会生活的一种行为、过程、实践活动和技能技巧。而医学论文写作则是应用于医学范畴的技能写作，它涉及基础医学研究、临床医疗、医学教育、医学出版等领域，贯穿于各专业的许多环节之中。

医学是一门直接为人类防治疾病服务的科学，而医学写作就是直接为医疗实践和医学科研服务的表达和交流手段。在医学领域中，大至高深的医学专著，小至医院的处方、化验单，都离不开写作。在医务工作者的日常工作中，采集病史、体格检查等均是为诊断而作的调查研究，它们必须通过医务工作者的分析、归纳、综合等，并运用文字将其反映在病例上。通过对病例的研究，可以发现其中的规律，又可将其反映在论文与专著之中，为人们与疾病斗争提供准确、可靠的资料。正所谓“人类科学进步，最重要的一条，就是能够总结经验，并把经验记载下来相互交流，传之后代；若不能写作，即使有丰富的经验，也不能总结和保存下来。一个国家，如果人民缺乏写作能力，科学文化就不能提高。”

医学写作，从广义上说就是将与医学有关的思想、语言等诉诸文字的行为，它绝不单指医学专著和论文的写作，还包括一切与医学有关的写作行为。作为一个医务工作者，时时刻刻都要与纸笔打交道，从书写病历、病程记录，到填写种种检查申请单，都要求简明扼要、重点突出、文笔流畅。至于进行病情分析、设计科研方案、撰写科研论文等，都要求有写作功力，这要求医务工作者有能力将与其工作有关的客观事物、社会生活为加工对象，通过一系列的思维活动，经过积累、选择材料、提炼主题、起草修改等阶段书以成文。从一定意义上说，一个医务工作者写作水平的高低，在一定程度上反映了他的专业水平与业务技能。