小儿急性淋巴细胞白血病的药物治疗

・　３３Ｏ・　山西医药杂志２Ｏ１Ｏ年４月第３９卷第４期下半月　Ｓｈａｎｘｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｐｒｉｌ　２０１０，Ｖｏ１．３９，Ｎｏ．４　ｔｈｅ　ｓｅｃｏｎｄ　・讲　ｄ，ＪＬ急性淋巴细胞白血病的药物治疗　安徽省含山县人民医院（２３８１００）　朱世宝　ｄ，ＪＬ白血病可分为急性淋巴细胞白血病（ＡＩ　Ｌ）和急性　非淋巴细胞自血病（ＡＮＩ上）２大类，其中ＡＮＬＩ　的治疗尚　未取得突破性进展。白血病患儿绝大多数是ＡＩ　Ｉ　，治疗的　合并白细胞减少的患儿，可联用非格司亭。应用本品的推　荐剂量为５０　ｕｇ／ｋｇ，于化学治疗结束后２４￣４８　ｈ开始或血　小板减少发生后皮下注射，疗程为７～１４　ｄ，血小板计数恢　疗效很好，应用有效的化学治疗方案，其５年存活率可达　７Ｏ　以上　］。现对小儿ＡＬｌ　的药物治疗作一简要介绍，供　参考。　１细胞因子治疗　治疗，ｊ、几ｒＩ帆病的细胞因子，主要有白细胞减少时使　用的集落刺激　子（ＣＳＦ）和血小板减少时使用的白细胞介　素一１１。　１．１　Ｇ－ＣＳＦ和ＧＭ－－ＣＳＦ：２０世纪８Ｏ年代以来，由于基因　工程学的引进，已能重组Ｇ—ＣＳＦ等多种造血因子，研制成　高纯度的沙格司亭（重组人ＧＭ—ＣＳＦ）和非格司亭（重组人　Ｇ－ＣＳＦ）等药物，用于治疗小儿白血病。　白血病患儿经过化学治疗后，骨髓受到抑制，周围血中　的白细胞明显减少，导致感染。ＣＳＦ的使用可显著缩短骨　髓抑制时间，加快白细胞的恢复，从而有效降低感染并发症　的发生，帮助患儿安全渡过骨髓抑制期。白血病患儿在接　受ＧＭ—ＣＳＦ或　ＣＳＦ后，能明显缩短化学治疗所致粒细胞　减少的时间，有效防止和控制继发感染。ＧＭ—ＣＳＦ使用可　刺激粒细胞系祖细胞的生长、增殖，还可增加成熟粒细胞的　效应功能。一般在化学治疗结束后２４～４８　ｈ起给药（也有　在化学治疗后立即给药），直到白细胞计数升高≥３ｘ１０　／Ｉ　或粒细胞计数≥１×１０。／Ｌ为止。在巩固治疗后，外周白细　胞计数出现第１个峰值（用药后第２～３天）时不可停药，而　继续用药至出现第２个峰值（第ｌ２～１４天）时停药为佳　。　近年研究发现，Ｇ－ＣＳＦ联合化学治疗药物能增强白血病细　胞对化学治疗药物的敏感性，并能部分克服白血病细胞对　化学治疗药物的抗药性。　Ｇ－ＣＳＦ和ＧＭ—ＣＳＦ其不良反应较轻，但随着剂量增加　不良反应加重，可出现全身皮疹、严重水肿、浆膜腔积液．甚　至发生急性肾衰竭，不良反应发生率约４　～５　，一股不　影响继续用药。　ｌ＿２重组人白细胞介素一１ｌ：重组人白细胞介素一１１是一种　能促血小板生长因子，直接刺激造血干细胞（ＨＳＣ）和巨核　祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板　的生成，增加周围血中血小板的计数，但对血小板功能无明　显影响。该药品生物利用度约６５　～８Ｏ　，在体内蓄积或　清除率降低的现象尚未发现。一般用于实体瘤、非髓细胞　白血病化学治疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少（即血小板计数≤５　×１Ｏ。／Ｉ　），于下１个疗程化学治疗前使用该药品，以减少患　儿因血小板减少引起的出血和对血小板输注的依赖性。对　复后及时停药。不良反应轻至中度，停药后均迅速消退。　本品不宜在化学治疗前或化学治疗中应用，对本品及制剂　中其他成分过敏者禁用。对引起心房颤动和水、钠潴留，也　应减量或停药。　２靶向治疗　传统的化学治疗方案能杀灭大部分白血病恶性细胞，　但对于白血病干细胞（ＬＳＣ）作用甚微。这些残存的ＬＳＣ　是白血病复发、耐药的根源。只有直接针对ＬＳＣ进行靶向　治疗，可为治疗白血病开辟一条新途径。　２．１泛素～蛋白酶体通路抑制剂（ＭＧ１３２）：已知ＭＧ１３２是　核因子一　Ｂ的有效抑制剂，能阻断核因子一ｘＢ调控的细胞生　存信号通路，在体外对Ｉ．ＳＣ有很高的毒性作用，而正常　ＨＳＣ对它有相对的耐药性。因而用ＭＧ１３２治疗能靶向　ＬＳＣ，减少对正常ＨＳＣ的损伤。另外，ＭＧ１３２能提高ＬＳＣ　对蒽环类抗生素的敏感性，表明该类药物为增强标准化学　治疗效果的一种有效方法。　２．２磷酸肌醇一３激酶（Ｐｌ３Ｋ）抑制剂：阻断ＬＳＣ生存信号　的一种重要措施是阻断Ｐ１３Ｋ信号传导通路。研究发明，　ＬＳＣ的生存需要Ｐ１３Ｋ信号传导通路，应用Ｐ１３Ｋ抑制剂　（ＬＹ２９４００２）可使源于白血病患者的Ｉ　ｓＣ凋亡，对正常　ＨＳＣ无毒性作用。　２．３多药物、多靶点联合应用：依达比星单用不能杀伤　ＬＳＣ，但如果与Ｐ１３Ｋ抑制剂联用，可强效靶向ＬＳＣ导致其　特异性凋亡。将Ｐ１３Ｋ抑制剂与高热诱导的热休克反应联　用，可增强Ｐ１３Ｋ抑制剂的疗效。联用泛素一蛋白酶体通　路抑制剂和Ｐｌ３Ｋ抑制剂可较强抑制核因子一　Ｂ活性及　Ｉ　ＳＣ的生长。　３化学治疗　自血病的治疗应遵循全国通用的化学治疗方案为基　础，以患儿所特有的个体情况为依据进行调整的治疗（即个　体化治疗）方法。　３．１诱导治疗　３．１．１去甲氧柔红霉素的联合方案：去甲氧柔红霉素亲脂　性高，易被肠黏膜吸收，可口服，对心脏毒性低，作用强于柔　红霉素与阿霉素，是较好的抗白血病药。该药与长春新碱、　左旋门冬酰胺酶和泼尼松联用，治疗难治性ＡＬＬ病例的完　全缓解率高于用柔红霉素与上述３种药物的联合治疗。　３．１．２依托泊苷或替尼泊苷与阿糖胞苷联用方案：依托泊　苷或替尼泊苷１６０　ｍｇ・ｒｎ　・ｄ一。，静脉滴注，阿糖胞苷　山西医药杂志２０１０年４月第３９卷第４期下半月　Ｓｈａｎｘｉ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ａｐｒｉｌ　２０１０，Ｖｏ１．３９，Ｎｏ．４　ｔｈｅ　ｓｅｃｏｎｄ　・　３３１　・　１５０　ｍｇ／ｍ　每日分２次静脉滴注，每周２天，共４周。此方　３．２．３早期强化治疗：此期治疗可提高ＡＬＬ患儿无病生　案治疗ＡＬＬ患儿的完全缓解率为６Ｏ　以上。　３．１．３安叮啶与阿糖胞苷方案：安町啶２００　ｍｇ・ｍ－。・ｄ－。，　静脉滴注，共３　ｄ，阿糖胞苷３　ｇ・ｍ－　・ｄ～，静脉滴注，共５　ｄ．　治疗ＡＬＬ患儿的完全缓解率为７５　。　３．２缓解后治疗　３．２．１巩固治疗；高危ＡＬＬ患儿在诱导缓解治疗达完全　缓解时，要尽早在诱导缓解治疗的第２９～３６天使用巩固治　存率．使用原诱导方案即可．即用依托泊苷或替尼泊苷加阿　糖胞苷联合治疗。　３．２．４维持和加强治疗：维持治疗方案．即使用硫唑嘌　呤、甲氨蝶呤、长春新碱加地塞米松联合治疗。治疗中还　应根据实验室的监测调整用药剂量。加强治疗自维持治疗　第２个月开始，每年第３、９个月各用环磷酰胺６００　ｍｇ／ｍ　（第１天）加长春新碱１．５　ｍｇ／ｍ　（第１天）加阿糖胞苷１００　ｍｇ・ｍ一。・ｄ　分２次皮下或肌肉注射（第１～５天）加地塞　米松６　ｍｇ・ｍ　・ｄ　（第１～５天）行１个疗程的联合治　疗。总疗程为３～４年。　（收稿日期：２００９—１０—０９）　疗方案，即用环磷酰胺、阿糖胞苷和巯嘌呤的联合治疗。对　于在治疗中或停药后骨髓复发的病例，在化学治疗同时加　用耐药逆转剂环孢素。　３．２．２预防髓外白血病治疗：用大剂量甲氨蝶呤加亚叶酸　钙，配合甲氨蝶呤加阿糖胞苷加地塞米松三联药物鞘内注　射（三联鞘注）治疗，能有效预防髓外白血病的发生，故用此　作者简介：朱世宝，男，１９７４年１２月生，主管药师．安徽省　含山县人民医院，２３８１００　法代替不良反应大的颅脑放射治疗。　病理技术工作中的关键环节　山西省肿瘤医院（０３００１３）　龚方纯　孙淑华　在病理技术工作中，一张良好的病理切片，是病理诊　断、教学和科研中必不可少的　多年来病理技术有着飞速　的发展，各种新设备、新试剂的出现，很大程度上减少了病　理技术工作者繁杂的手工操作。并丰富了病理诊断的方法　和材料，从而提高了诊断的正确性。虽然有了新技术的发　展，然而要保证病理切片的质量仍需注意：接收申请单和标　本要仔细核查；各种制片试剂要定期及时更换；石蜡包埋要　仔细区别对待；石蜡切片制备要仔细小心；染色、封片要耐　心；病理只要及时归档。其中最基础、最关键的仍然是石蜡　须用酒精脱去组织内所含水分。组织经脱水后，又由于酒　精不是石蜡的溶剂，所以组织在进行石蜡包埋前需媒剂二　甲苯的参与，二甲苯既溶于酒精又溶于石蜡还能使组织透　明，它也是检验组织脱水是否彻底的一种手段。但脱水时　间不宜过长，以免组织硬化。脱水不好则透明度不达标。　１．３石蜡包埋组织块：组织浸蜡一般三缸依次进行．浸蜡　不充分或者蜡温不得当．均影响染色质量。不得用明火加　温，须在熔蜡箱内或水浴中进行。浸蜡不充分或者蜡温不　得当，均影响染色质量。包埋和浸蜡时所用的熔点要一致。　切片、苏木素一伊红（ＨＥ）染色。因为它们与病理切片的质　量、病理诊断准确性紧密联系。　１病理切片的制备的关键环节　１．１组织固定及组织块的切取及固定：新鲜的组织经过适　镊子的温度要稍高于蜡温，夹取组织块．将切面向下，平放　于包埋框内，并用镊子轻轻医平。腔壁、皮肤黏膜组织必须　垂直包埋；包埋于同一蜡块内的多块细小组织应彼此靠近　并位于同一平面上；组织块的最大面或被特别指定处的组　织向下埋人熔蜡中，应将组织块平整的置于包埋模具底面　的中央处；组织块周围保留１～２　ｍｍ为宜。　当的固定才能保持细胞的固有形态．否则由于细胞内含有　各种酶，当细胞缺氧时细胞内的酶将蛋白质分解破坏从而　导致组织自溶。因此。手术切除的组织标本一定要及时固　定。病理科应主动与临床科室联系。强调组织固定的重要　性．尽量保证组织一离体即可得到固定。标本离体后尽快　１。４石蜡切片、展片及黏附：每一次切片前都要校正切片　机的厚度标尺及切片刀的角度．切片厚度一般约为３～５　“ｍ，刀刃与蜡块表面约呈５。夹角为宜．切片刀角度以２Ｏ。～　置于固定液中；固定液为固定物体积的５～ｌＯ倍；常规固定　液为ｌＯ　甲醛（小样本固定４～６　ｈ。大样本固定ｌ８～２４　ｈ　或更久）。空腔脏器依规范方法打开后。按其自然状态平铺　３Ｏ。为宜。切片刀一定要锋利，不能有缺口。否则切片有刀　痕或切不成带。切片前必须将切片刀和组织石蜡固定好，　固定不好切片将厚薄不均。展片水温要适中．一般为４Ｏ～　于硬纸板上。重点暴露黏膜面或内表面的病变处。然后放人　ｌＯ　甲醛中固定。实质脏器由器官背面沿长轴每间隔１．５～　２．０　ＣＥｌｌ纵行剖开．切成数片．容器底面衬脱脂棉，避免组织　相互叠压。组织块的厚度一般约为０．３　ｃｍ，面积一般约为　４５℃为宜．这主要跟石蜡的熔点有关．水温过低易引起皱　褶。水温过高易导致组织细胞散开。轻轻将切片摊于水面．　切片即行展开，选其中完好而无褶皱的一片．持清洁载玻片　捞取切片。将切片置于６Ｏ℃烤箱３Ｏ～６０　ｍｉｎ。烤片时间　过长、温度过高会引起细胞收缩，烤片时间过短容易引起掉　片。　１．５　ｃｍ×２　ｃｍ，形状尽量规则．２５℃固定时间为２４　ｈ．４℃　下应延长固定时间　ｌＩ　２　组织脱水和透明：一般的组织内含有大量的水分，而　用于包埋组织的石蜡不溶于水．所以在进行石蜡包埋前．必　１．５染色：石蜡切片烤干后进入二甲苯脱去切片中的石　蜡，然后不同浓度（１００％Ｉ、ｌＯ。　Ⅱ、９５。　ｌ、９５％Ｉ１、