幽门螺杆菌与肝癌相关性研究
梁朝洋
摘要：原发性肝癌致病因素主要有肝硬化、乙型和丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素等，约 10% 左右的肝癌患者发病原因不明。近年研究表明 Hp 感染可能在肝炎向肝硬化、肝癌发展过程中起协同作用。本研究主要对 Hp 感染与原发性肝癌相关性、Hp 感染导致肝癌发生、发展的机制研究，Hp 感染肝组织的病因学意义等进行阐述。
关键词：幽门螺杆菌；原发性肝癌；感染途径；发病机制
Abstract Liver cirrhosis,infection of HBV and HCV,aflatoxin etal played importantroles in the occur of primary hepatocellularcarcinoma.About 10% of pathogens of HCC was unknowned. Recently research indicated that helicobacter pyloriinfection may be abridge in the course from hepatitis to liver cirrhosis and HCC.The purpose of this review is to summarize the relationship between Hpinfection and HCC，mechanism ahout it’s effects in the occur of HCC and it’s etiology significance.
Key words Primary hepatocellular carcinoma；Helicobacter pylori;Etiolog；Route of infection；Pathogenesis
原发性肝癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其病因是多因素的，病毒性肝炎，黄曲霉
毒素等作为肝炎的主要病因。已被许多实验研究和临床观察所肯定。在我国乙型肝炎病毒感染是原发性肝癌最常见的病因。但现有许多研究表明幽门螺杆菌(helico hacte rPylori,HP) 感染可能与肝癌的发生有一定的相关性。其中Hp感染与肝脏疾病，特别是原发性肝癌的关系是近年研究的新热点。近年研究表明 Hp 感染可能与肝癌的发生有一定的相关性。本研究就 Hp 感染与原发性肝癌研究进展作一综述，从而为原发性肝癌的预防，早期诊断，治疗以及癌变机制的研究提供实验基础。
1．Hp感染与原发性肝癌相关性研究
1.1 国外研究
1994 年学者 Ward JW、Fox JG 等从小鼠肝组织分离、检测发现肝螺杆菌（Hp）后引发了人们对肝脏疾病与螺杆菌关系的思考 : 肝螺杆菌与 Hp 是否同源？人肝脏组织是否存在Hp？人类肝脏疾病与Hp感染有无相关性？学者们就此展开了大量研究。
Avenaud P 等应用聚合酶链反应（PCR）检测8例原发性肝癌、肝内胆管癌组织，结果发现有螺杆菌 16S rRNA基因的存在，阳性率达 100%，进一步的测序结果表明与 Hp 有97 ～ 99% 的同源性，而对照非肝癌组仅 1 例阳性，证实人肝癌组织中存在 Hp 感染，且感染率很高。Nilsson HO 等应用PCR 及 DNA 测序检测 16 例原发性肝细胞癌和 14 例肝内胆管癌标本，发现 75%(12/16）原发性肝癌组织螺杆菌 16S rRNA 基因阳性，71.4%(10/14）胆管癌组织螺杆菌 16S rRNA 基因阳性，而作为对照的 20 例肝转移瘤无一例阳性，测序证实与 Hp 或HH 同源性最高，分析后认为 Hp 感染与原发性肝细胞癌和原发性肝内胆管癌的发生密切相关。Ponzetto A 等检测70名丙肝肝硬化患者血清抗 Hp IgG 抗体，其中 54 例阳性，阳性率为 77.2%，310 例对照组中 183 例阳性，阳性率为 59%，两者有显著差异。用 PCR 方法检测 25 例伴有肝硬化的原发性肝癌患
者手术切除标本，92%(23/25）阳性，测序结果与 Hp 相近，认为Hp 在丙肝肝硬化患者和肝癌患者的发病过程中起重要作用。
1.2 国内研究
范学工等研究 96 例慢性乙型肝炎患者 Hp 感染情况，结果乙肝患者感染率为 57.3%，而对照组仅 42.3%，其中 HBeAg、HBV-DNA 阳性者 Hp 感染率高达 75.6%，提示 Hp 感染可能对乙肝病毒的复制有促进作用。黄燕等用 PCR 检测 38 例肝癌患者肝组织中螺杆菌感染情况，结果发现 52.6%(20/38）的肝癌组织中发现螺杆菌存在，而非肝癌组无一例阳性（P＜0.01），PCR 扩增产物测序分析显示与 Hp 有 99% ～ 100% 的同源性。宣世英等[10]应用 PCR 及原位杂交技术检测 21 例肝癌组织，13 例标本中证实有螺杆菌 16S rRNA 存在，而对照组（12例 ) 无阳性检出（P ＜ 0.01），测序结果显示，肝癌组织螺杆菌属 16SrRNA 序列与 Hp 的 16S rRNA 序列 97.8% 的同源性。郑盛等采用碳 -14 呼气法检测 85 原发性肝癌患者及 289 健康体检者幽门螺杆菌感染情况，结果原发性肝癌患者阳性率达 85.5%，而健康体检者阳性率仅 40.4%；用 ELISA 法检测幽门螺杆菌抗体（Hp-CagA-IgG），结果原发性肝癌患者阳性率达85.0%，而健康体检者阳性率仅 22.5%，原发性肝癌患者存在高的幽门螺杆菌感染率，提示幽门螺杆菌感染与原发性肝癌有相关性。国内外研究结果表明，人肝脏组织中存在螺杆菌，该菌与Hp 高度同源，提示 Hp 感染可能与各种肝脏疾病，尤其是肝癌的发生有一定的相关性
2． Hp感染肝组织的途径
过去长期认为 Hp 仅寄生于胃黏膜，但近年来这一观点受到挑战。近年研究人员在胆汁、胆道黏膜及肝脏中检测到 Hp的存在，并对其入肝途径作出推测。Myung SJ用 PCR 检测43 例肝胆管疾病患者的肝内胆汁、胆管组织、胆石标本，结果以Hp 26 Kda 蛋白为
引物者阳性率为 9.3%（4/43），以 Hp 尿素酶A 基因为引物者阳性率为 11.6%（5/43），而对照组均为阴性，阳性患者肝内胆汁 PH 值较阴性者明显下降，提示肝内胆汁 pH值的降低可能有利于患者 Hp 的生存。陈东风等用 W-S 银染色法和免疫组化染色法检测 524 例胆囊炎手术标本石蜡切片，71 例（13.55%）镜下观察到类似 Hp 的细菌，37 例（7.1%）Hp 抗体染色阳性；用 Hp 尿素酶 A、B 基因引物对 81 例慢性胆囊炎手术切除新鲜标本胆囊黏膜 DNA 行 PCR 扩增，结果11 例（13.6%）尿素酶 A、B 基因皆阳性，4 例仅有尿素酶 A 基因阳性，7 例仅有尿素酶 B 基因阳性，提示部分慢性胆囊炎患者胆囊内确有 Hp 存在。
目前研究提示 Hp 可能经奥狄氏括约肌逆流至胆道进入肝脏，也可能是 Hp 通过门静脉循环或淋巴循环到达肝脏，然后进一步排泄到胆汁中。此外，研究还发现 Hp 感染有可能导致菌血症。研究者采用 PCR 法，在经动脉内膜切除的颈动脉粥瘤及动脉粥样硬化斑块中检测出了 HpDNA，提示 Hp 可以通过菌血症这一途径到达肝脏。
3．Hp导致肝癌的机制
Hp 导致肝癌发生、发展的确切机制尚未明了，目前研究认为 Hp 在肿瘤发生中的机制主要包括以下几个方面 :Hp 自身及其代谢产物的影响；Hp 感染继发炎症过程中释放多种细胞因子、自由基及一氧化氮等多因素协同作用。张艳等报道，CagA+Hp 能够不同程度地上调体外培养肝细胞的 CyclinD1 及增生细胞核抗原（PCNA）的表达，进而引起肝细胞增生动力学的异常。他们的研究还发现，CagA+Hp 可诱导人肝细胞系 HepG2 原癌基因 C-fos 表达升高，提示 Hp 的 CagA 毒力因子在肝癌的发生上可能起一定作用[20]。陈仁等[21]利用体外细胞培养技术，将不同浓度的 CagA（+）Hp 和 CagA（-）Hp 与肝癌细胞 HepG2 共同培养，发现随着 CagA（+）Hp 菌液浓度的增大和作用时间的延长，HepG2 细胞形态由贴壁的梭形变为圆形，贴壁细胞减少，悬浮细胞增多，并
且细胞周围出现碎片，其杀伤率及 HepG2 细胞凋亡率随 CagA（+）Hp 菌液浓度增加逐渐增强。张福星等[22]研究了 180 例原发性肝癌癌组织的石蜡标本，发现高侵袭性组原发性肝细胞癌 Hp16S rRNA 阳性率（86.44%）显著高于低侵袭性组（58.06%），Hp16S rRNA 阳性的原发性肝癌标本中 Transgelin 及 Integrin2 的表达水平均显著高于 Hp16S rRNA 阴性标本，认为 Hp 感染与肝癌的侵袭转移密切相关，其机制与 Hp 促进肝细胞 Transgelin 及 Integrinu2 的表达有关。
4. 结论
Hp 感染对原发性肝癌的致病性仍处于研究阶段，目前的研究仅为初步探讨，根据现有的理论以及部分的动物实验结果推导，Hp 感染导致原发性肝癌的发病机制尚无确切的动物研究，也没有建立相应的动物模型，随着这些研究的深入开展，Hp 感染与原发性肝癌的关系将进一步明了。根据幽门螺杆菌与原发性肝癌的研究，幽门螺杆菌属于原发性肝癌的高危因素，对于高危患者（如：病毒性肝炎、酒精肝、肝硬化等）需定期检测幽门螺杆菌，根除幽门螺杆菌对肝病病人显得更加重要。
参考文献
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