神经肽Y与肥胖疾病的关系及其对物质代谢和内分泌的影响

．．．　＿　鱼　鱼！＝！星　盈口　神经　与肥胖疾病的关系及其　对物质代谢和内分泌的影响　文◎　宋超（沈阳体育学院研究生部）　神经肽Ｙ是一种由３６个氨基酸组成的肽　丘脑的内侧基底部及弓状核及附近的脑区，　与这些部位的瘦素受体结合，对ＮＰＹｍＲＮＡ的　表达进行调控。对ｏｂ／ｏｂ具有肥胖症状的小　鼠造成ＮＰＹ的基因变异，使之缺乏瘦素也缺　乏ＮＰＹ，　与原ｏｂ／ｏｂ鼠对照，发现摄食下降　，起血中胰岛素水平增高，在大鼠脑室中注入　类激素，属胰多肽家族，参与机体多种生理　功能的调节，广泛分布分布于中枢神经系统　和外周的许多器官诸如胰腺中动脉、导管、　腺泡及胰岛周围均有神经肽Ｙ的神经分布，胰　岛内分泌细胞中也有神经肽Ｙ的细胞。其中，　能量消耗增加，发生糖尿病、不育、生长发　ＮＰＹ，每天１Ｏｕ１共７天结果发现血中胰岛素水　平明显高于对照组，利用正常血糖高胰岛素　钳夹结合３Ｈ葡萄糖技术测定体内糖的利用，　发现ＮＰＹ给予组存在着胰岛素抵抗。有实验证　实糖尿病鼠胰岛中ＮＰＹ含量和ｍＲＮＡ水平均有所　ＮＰＹ在下丘脑的浓度很高，它主要来自下丘脑　弓状核的神经元，此神经元突起延伸至室旁核　和背中核，二者含有丰富的ＮＰＹ免疫反应神经　末梢。ＮＰＹ￣Ｏ经元的主要生理作用如下：在饥　饿、胰岛素缺乏的糖尿病、泌乳和剧烈运动　状态　Ｆ能刺激摄食和能量的高效贮存，主要　表现在饮食亢进和棕色脂肪组织产热减少，这　对于恢复能量平衡和生存具有重要的意义。　因此ＮＰＹ￣Ｏ经元对能量稳肽的调节可能在于它　们能明显感受到机体贮能减少，并通过刺激摄　食和减弱产热来恢复能量平衡。对ＮＰＹ的研　究，将有助于深入了解ＮＰＹ在机体生长、发　育、生殖、衰老及多种内分泌、代谤｛疾病中　的作用，并为某些疾病的诊断和治疗提供新　的途径。　一、ＮＰＹ与肥胖的关系　肥胖的根本原因在于机体热能摄入大　于消耗，多余的热能转化为脂肪储存于体　内。下丘脑是机体食欲调节中枢，通过复杂　的“食欲调节网络”（ａｐｐｅｔｉｔｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｎｅｔｗｏｒｋ，ＡＲＮ），接受和传递各种食欲调节　子（包括食欲促进因子和食欲抑制因子）的　信号，对食欲进行综合的调节。也就是说，　中枢神经系统是摄食行为的重要调节者。下　丘脑损伤和脑区的直接刺激研究提示，脑调　节能量代谢的部位多集中在下丘脑。日益增　多的事实证明，在下丘脑中ＮＰＹ有刺激摄食　的作用。在脑室中注射ＮＰＹ可引起多种动物　，例如大鼠、小鼠、猪等的食欲增加。研究　发现当长期在脑室中给予ＮＰＹ，导致多食、　体重增加，血甘油三酯增高，增加肝组织的　生脂活性。ｗｉ１ｄｉｎｇ对生理性多食模型一妊　娠、哺乳期动物进行研究，发现妊娠，哺乳　期进食较对照组明显增加，其弓状核ＮＰＹ的　ｍＲＮＡ也较对照增加，血中胰岛素及血糖水平和　对照组无差异。外源性给予ＮＰＹ与多食的生　理模型均证明，ＮＰＹ具有刺激摄食的作用。　用正常血糖高胰岛素钳夹技术证明，脑窒灌　注ＮＰＹ使腹股沟及子宫旁脂肪组织对糖的利　用增加，而肌肉组织对糖的利用下降。腹股　沟脂肪组织中ＧＬＵＴ的表达及蛋白含量均增高　。所以说，ＮＰＹ与肥胖之问仔在着密切的联　系。近年发现由脂肪组织合成的瘦素Ｌｅｐｔｉｎ　，其参与摄食及体内能量代谢的调节，也是　通过ＮＰＹ而发挥作用的。由于肥胖基因的　突变，使体内瘦素表达为　种无活性的蛋白　质。瘦素的缺乏，使火鼠出现多食、血糖增　高、肥胖及弓状核ＮＰＹ的ｍＲＮＡ水平的增高　给予外源性瘦素，可使弓状核ＮＰＹ的ｍＲＮＡ　表达接近正常，而使多食、血糖增高及肥胖　等症状逆转。瘦素注射入血中能迅速进入Ｆ　育迟缓的倾向明显降低。从而进一步证实瘦　素通过ＮＰＹ对体内代谢发生作用。　二、ＮＰＹ与高血压的关系　２型糖尿病患者常合并高血压亦是造成２　型糖尿病的危险因素之一。研究发现原发性　高血压血浆巾ＮＰＹ的水平明显增高，且男女之　间无性别差异，老年性收缩期高血压幅度与　血浆中ＮＰＹ水平成正相关，治疗后可使其下　降，均提示ＮＰＹ与高血压的发病有关。高血压　患者中ＮＰＹ的加　作用有所加强，同量的ＮＰＹ　可使其血压较正常组升的更高，且在应激状　态下ＮＰＹ释放量较高，血浆中较高的ＮＰＹ可导　致动脉壁交感神经密度增高，促进高血压的　发生发展。给予外源性ＮＰＹ可通过兴奋ＮＰＹ的　Ｙ１受体直接升高血压，并通过Ｙ１受体的兴奋　促进血管平滑肌细胞的ＤＮＡ和蛋白合成，刺激　血管平滑肌细胞增长，使血管增厚，管腔变　小，周围血管阻力增加，使血压升高。２型糖　尿病患者血浆中ＮＰＹ水平增加，可通过上述机　制造成不同程度的高血压，同时，高血压患　者ｑＪＮＰＹ含量的增加亦会影响胰岛素的分泌，　参与２型糖尿病的发病。总之，ＮＰＹ可通过多　种途径参与高血压的发病。综上，ＮＰＹ可能与　２型糖尿病的发病机制有密切关系，并参与了　病理过程多个环节，为２型糖尿病的研究与治　疗提供了一个新的方向。　三、ＮＰＹ与胰岛素分泌及糖代谢的关系　有实验显示，在Ｗｉｓｔａｒ大鼠的的胰腺　外分泌实质中可见神经肽Ｙ阳性神经纤维分　布，在动脉的外膜及胰岛周围可见神经肽Ｙ　阳性神经纤维围绕。研究证实刺激内脏自主　神经可使胰静脉中神经肽Ｙ含量增高３～７　倍，神经肽ＹＮ高可抑制胰腺的外分泌。神　经肽Ｙ的脑室灌注，可引起血中胰岛素水平　增高。提示神经肽Ｙ＊Ｏ经可能参与胰腺外泌　及内分泌的调节。在鼠胚胎发育早期可见神　经肽Ｙ　Ｌ５胰岛素共存，在培养的Ｂ细胞株中　也发现有神经肽Ｙ的ｍＲＮＡ表达。故认为神　经肽Ｙ．ｆ能通过神经、旁分泌或自分泌来调　节胰岛的内分泌功能。本研究观察到正常鼠　胰岛的内分泌细胞中可见神经肽Ｙ阳性细胞分　布，神经肽Ｙ阳性细胞主要分布于胰岛周边，　在胰岛中央也可见一些阳性反应较弱的细　胞。　胰岛索抵抗是指胰岛素作用的靶器官组　织如肝、肌肉、脂肪组织对一定量的胰岛素　的生物学反应低于正常预计水平它是发生２型　糖尿病的重要因素之一。有研究报道，胰腺　的内外分泌组织中均有可见ＮＰＹ阳性纤维分　布，ＮＰＹ可通过神经内分泌，旁分泌，自分　泌来调节胰岛素的分泌，ＮＰＹ的脑室灌注可引　增加，ＮＰＹ使白色脂肪组织胰岛素介导的葡萄　糖的摄取增加，而使肌肉组织胰岛素介导的　糖的利用降低，ＮＰＹ含量的增加引起的多食与　肥胖是２型糖尿病存在外周胰岛素抵抗的重要　机制，ＮＰＹ既可直接作用于胰岛素的信号转导　系统又可通过对瘦素的影响而引起胰岛素抵　抗。　四、ＮＰＹ与生长激素的关系　肥胖鼠的体长较正常鼠短，其生长激素　ＧＨ的分泌下降，在ｏｂ／ｏｂ鼠并同时造成ＮＰＹ　基因突变者，体长较ｏｂ／ｏｂ鼠明显增长，而　ＧＨ的分泌增加。Ｂａｒｋｅｒ等对卵巢切除的母　羊，给予丰富食物和限制食物的对照研究，　发现限制食物组的ＧＨ分泌减少，且其下丘　脑弓状核ＮＰＹ的ｍＲＮＡ增高，提示食物对ＧＨ　的影响可能受Ｆ丘脑特定脑区ＮＰＹ的调节。　ＮＰＹ参与ＧＨ分泌的确切机制尚不太清楚，　目前研究提示ＮＰＹ通过参与ＧＨ的反馈调节　机制而发挥其生理作用。ＧＨ的分泌是受生长　激素释放激素和生长抑素调节的，同时也受　自身的反馈调节。将鼠的ＧＨ注射到弓状核和　室周核．可致ＧＨ分泌的抑制，而注射到其它　脑区无效。ＧＨ注射后可发现弓状核及室周核　ｃ２ｆｏｓ基因神经元活性标志的表达。在弓状　核ｃ２ｆｏｓ基因在ＮＰＹ＊Ｏ经元表达，在室周核　为生长激素神经元表达。研究发现生长抑素　神经元上有ＧＨ受体，位于弓状核的生长激素　释放激素神经元上几乎没有ＧＨ受体，ＮＰＹ￣Ｏ　经元上却有ＧＨ受体，且ＧＨ作用可引起ＮＰＹ　神经元早期应激基因ｃ２ｆｏｓ的表达，故推测　ＮＰＹ参与ＧＨ的反馈调节。　耐力训练有明显的降低体脂的作用，耐　力训练可使饮食性肥胖大鼠脂肪组织瘦素受　体基因表达上调，与Ｌｅｐｔｉｎ的结合量增加，　直接作用于脂肪组织，促进脂肪分解代谢，　减少体脂。有效利用血ＦＦＡ供能，降低肥胖所　伴随的高血ＦＦＡ水平，如果结合饮食控制效果　更好。实验已实，十五周高脂饮食诱导了肥　胖敏感大鼠体内脂肪堆积，血清瘦素浓度升　高，同时下调下丘脑瘦素受体的基因表达，　使瘦素敏感性Ｆ降，产生瘦素抵抗，机体长　期处于能量正平衡，导致肥胖。七周耐力训　练能够使肥胖敏感大鼠机体能量消耗增加，　脂肪减少，血清瘦素浓度下降，亦同时上调　下丘脑瘦素受体基因表达，使瘦素敏感性增　加，从而缓解了瘦素抵抗，机体能量产生负　平衡，最终达到减肥效果。ＮＰＹ在运动减肥的　应用与研究中扮演着重要角色。近年来对于　ＮＰ￣的研究已取得～定的进展，但仍需深入研　究。　２５７