Snail、E-cadherin在膀胱尿路上皮癌中的表达及其与膀胱癌复发的关系

・２４２２・　ＭＯＤＥＲＮ　０ＮＣ０Ｌ０ＧＹＤｅｃ．２０１０．Ｖ０Ｉ．１８．Ｎ０．１２　。Ｓｎａｉｌ、Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ在膀胱尿路上皮癌中的表达及其与膀胱癌复发的关系　张墨，单立平，张辉，宋永胜　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ——ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｆｕｍｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ＺＨＡＮＧ　Ｍｏ，ＳＨＡＮ　Ｌｉ—ｐｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ　Ｈｕｉ，ＳＯＮＧ　Ｙｏｎｇ—ｓｈｅｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＵｒｏｌｏｇｙ，Ｓｈｅｎｇｆｉｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　１１０００４，Ｃｈｉｎａ．　【Ａｂｓｔｒａｃｔ　１　０ｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘ—　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　４０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅ　ａｎｄ　２０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｒａ　—ｃａｎｃｅｒｏｕｓ　ｍｕｃｏｓａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　８０％．ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉ—ｆ　ｃａｎｄｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｐａｒａ—ｃａｎｃｅｒｏｕｓ　ｍｕｃｏｓａ（４５％，Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ，ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｌａ　ｄｅｇｒｅｅ，ｔｕｍｏｒ　ｑｕａｎｔｉｔｙ，ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ（Ｐ　＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｗａｓ　２７．５％，ｗｈｉｃｈ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｐａｒａ—ｃａｎｃｅｒｏｕｓ　ｍｕｃｏｓａ（６５％，Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｔａｇｅ，ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄｅｇｒｅｅ，ｔｕｍｏｒ　ｑｕａｎｔｉｔｙ　ａｎｄ　ｄｉｓｔａｎｔ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ｎｅｇａ—　ｔｉｖｅ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｈｉ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　ｌｏｗ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｒｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｓｎａｉｌ　ｍｉｇｈｔ　ｂｅ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｓｎａｉｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ；Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａＴｃｉｎ０ｍａ；ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ；ｉｍｍｏｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　２０１０，１８（１２）：２４２２—２４２５　【摘要】　目的：研究膀胱尿路上皮癌中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ的表达，并探讨其与膀胱癌复发的关系。方法：　应用免疫组化方法，检测４０例膀胱尿路上皮癌组织和２０例癌旁组织中Ｓｎａｉｌ、Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达情况，并分　析与临床病理资料的关系。结果：膀胱尿路上皮癌组织中Ｓｎａｉｌ的阳性率（８０％）显著高于癌旁组织（４５％）（Ｐ　＜０．０５），Ｓｎａｉｌ的表达与膀胱尿路上皮癌不同临床分期、病理分级、肿瘤数量、远处转移及复发有关（Ｐ　＜０．０５）；膀胱尿路上皮癌组织中Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的阳性率（２７．５％）显著低于癌旁组织（６５％）（Ｐ＜０．０５），Ｅ—　ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达与膀胱尿路上皮癌不同临床分期、病理分级、肿瘤数量及远处转移有关（Ｐ＜０．０５）。膀胱尿路　上皮癌组织中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达呈负相关（Ｐ＜０．０５）。结论：Ｓｎａｉｌ高表达及Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ低表达与　膀胱尿路上皮癌的浸润和转移密切相关，Ｓｎａｉｌ有可能作为膀胱尿路上皮癌复发的重要生物学标志。　【关键词】Ｓｎａｉｌ蛋白；Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白；膀胱尿路癌；复发；免疫组化　【中图分类号】Ｒ７３７．１４　【文献标识码】Ａ　Ｄ０Ｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１０．１２．４７　【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１０）１２—２４２２—０４　膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一。在美国，其发　病率居男性恶性肿瘤的第四位…。在我国，男性膀胱癌发病　【收稿日期】　【修回日期】　２Ｕ１０—０４一ｌ　率位居泌尿生殖系恶性肿瘤发病率第一位　，其中膀胱尿路　上皮癌最为常见，约占膀胱癌的９５％以上　。其浸润、转移　是影响预后和导致死亡的重要原因，故深入阐明浸润、转移　的分子机制，对于寻找新的干预靶点，为膀胱癌综合治疗提　供新的线索具有重要意义。　沈阳　２０１０——０７——１９　【作者单位】　中国医科大学附属盛京医院泌尿外科，辽宁１１０００４　上皮细胞一问质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，　ＥＭＴ）与肿瘤细胞的原位侵袭和远处转移有着密切的关　系　。最近研究表明，锌指转录因子Ｓｎａｉｌ可通过转录抑制　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达进而诱导ＥＭＴ发生　ｊ。我们采用免疫组　化链霉素亲和素一过氧化酶复合物（ＳＰ）法检测Ｓｎａｉｌ、Ｅ—　ｃａｄｈｅｒｉｎ在膀胱尿路上皮癌及癌旁组织中的表达，旨在分析　它们的相关性及其在膀胱肿瘤浸润、转移中的作用。　【作者简介】　张墨（１９８５一），男，辽宁义县人，硕士，医师，主要从事　泌尿系肿瘤的研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｍｏ＠ｓｊ—ｈｏｓｐｉｔａ１．　ｏｒｇ　【通讯作者】　宋永胜（１９６３一），男，辽宁沈阳人，主任医师，教授，硕　士生导师，主要从事膀胱肿瘤和前列腺增生的基础和　临床工作。　现代肿瘤医学２０１０年１２月　第１８卷第１２期　・２４２３・　１资料与方法　１．１临床资料　＜０．０５），见表２。　收集４０例２００７—２００９年在中国医科大学附属盛京医　院泌尿外科住院手术患者的组织标本。均经病理检查证实　为膀胱尿路上皮癌。所有患者术前均未接受放疗及化疗。　其中男性２４例，女性ｌ６例。年龄３ｌ一７６岁，中位年龄５０　岁。肿瘤为单发者２２例，多发ｌ８例。临床分期按国际抗癌　联盟（ＵＩＣＣ）ＴＮＭ标准，Ｔｉｓ—Ｔ。ｌ７例，Ｔ：一ｒｒ４　２３例。肿瘤病　理分级按照ＷＨＯ　２００４方法，低度恶性倾向尿路上皮乳头状　瘤１７例，低分级乳头状尿路上皮癌１７例，高分级乳头状尿　路上皮癌６例。其中有远处转移ｌ４例，未发生远处转移２６　例。复发２４例，未复发１６例。另外选取２０例癌旁黏膜组织　作为对照。　１．２试剂　所用兔抗人Ｓｎａｉｌ多克隆抗体购自美国Ａｂｃｏｍ公司、兔　抗人Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ多克隆抗体购自美国Ｓａｎｔａ　Ｃｒｕｚ公司，ｓＰ　免疫组化试剂盒及ＤＡＢ显色试剂盒均购自北京中山生物技　术有限公司。　１．３免疫组化染色　图ｌ膀胱尿路上皮癌中Ｓｎｍｌ呈阳性表达（ＳＰ×４００）　Ｆｉｇ．１　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎｍｌ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　（ＳＰ×４００）　石蜡标本４１．Ｌｍ厚连续切片，行ＳＰ法免疫组化染色。所　用抗Ｓｎａｉｌ抗体浓度为１：２５０，抗Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ抗体浓度为１：　１００，染色步骤严格按照说明书进行，ＤＡＢ显色，苏木精复染，　脱水、透明、封片。均以磷酸缓冲盐溶液（ＰＢＳ）代替Ｓｎａｉｌ、Ｅ　—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ＩｇＧ作为阴性对照。　１．４结果判定　Ｓｎａｉｌ阳性结果判定标准：以胞核出现棕黄色染色为阳性　细胞，按染色强度的深浅积分，０分：无染色，１分：弱阳性，２　分：强阳性。按着色细胞百分比，１分：１％一２５％，２分：２６％　一５０％，３分：５１％一７５％，４分：７６％一１００％。然后按照阳　性细胞ｘ染色强弱计积分，积分１—２为阴性，积分３—８为　阳性　。Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ阳性结果判定标准：以胞膜和胞浆内　出现棕黄色染色为阳性细胞，＜９０％的肿瘤细胞染色被判定　为阴性，＞９０％的肿瘤细胞染色为阳性　。　１．５统计学处理　图２癌旁组织中ｓｎａｊｌ呈阴性表达（ＳＰ×４００）　Ｆｉｇ．２　Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ｉｎ　ｐａｒａ—ｃａｎｃｅｒｒｏｕｓ　ｔｉｓｓｕｅ（ＳＰ　×４００）　多组数据阳性率的比较采用ｘ　检验，表达相关性用　Ｓｐｅａｒｍａｎ等级相关分析，应用ＳＰＳＳ１３．０软件进行统计学处　理。　２结果　２．１膀胱尿路上皮癌及癌旁组织中Ｓｎｍｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　的表达　４０例膀胱尿路上皮癌组织Ｓｎａｉｌ的阳性表达率为８０％　（３２／４０），高于癌旁组织４５％（９／２０），两者比较差异有显著　性（Ｐ＜０．０５）；４０例膀胱尿路上皮癌组织Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的阳　性表达率为２７．５％（Ｉ１／４０），低于癌旁组织６５％（１３／２０），两　者比较差异有显著性（Ｐ＜０．０５），见表１，图１—４。　２．２膀胱尿路上皮癌不同临床分期及病理分级中Ｓｎａｉｌ与　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达　在肿瘤标本中，Ｓｎａｉｌ的表达随着临床分期的增高而升高　（Ｐ＜０．０５）；Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达随着临床分期的增高而下降　（Ｐ＜０．０５）。在病理分级的标本中，Ｓｎａｉｌ的表达随肿瘤病理　分级的增高而升高，高、低分级组阳性率显著高于低度恶性　倾向组（Ｐ＜０．０５）；Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的表达随肿瘤病理分级的增　高而下降，低度恶性倾向组阳性率显著高于高、低分级组（Ｐ　图３膀胱碌路Ｅ皮癌中Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ呈阴性表达（ＳＰ　×４００）　Ｆｉｇ．３　Ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒ—　ｃｉｎｏｍａ（ＳＰ×４００）　・２４２４・　Ｍ０ＤＥＲＮ　０ＮＣ０ＬＯＧＹ．Ｄｅｃ．２０１０．Ｖ０Ｉ．１８．Ｎ０．１２　床病理因素的关系　Ｓｎａｉｌ在肿瘤单发组表达明显低于肿瘤多发组（ＪＤ＜　０．０５），在无远处转移组表达明显低于有远处转移组（Ｐ　＜０．０５），在未复发组表达明显低于复发组（Ｐ＜０．０５）。与　性别及年龄均无明显相关性（Ｐ＞０．０５）。Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ在肿　瘤单发组表达明显高于肿瘤多发组（Ｐ＜０．０５），在无远处转　移组表达明显高于有远处转移组（Ｐ＜０．０５），而与性别、年龄　及复发均无明显相关Ｊｃ生（Ｐ＞０．０５），见表２。　２．４膀胱尿路上皮癌中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达的关系　３２例Ｓｎａｉｌ表达阳性组织中有６例见Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达　图４癌旁组织中Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ呈阳性表达（ＳＰ×４００）　Ｆｉｇ．４　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｐａｒａ—ｅａｎｅｅｌ＇ｌ＇ＯＵＳ　ｔｉｓ—　阳性，２６例Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ表达阴性。而在Ｓｎａｉｌ阴性表达的８　例组织中Ｅ—ｃａｄｈｅｉｆｎ阳性表达者５例，阴性表达者３例。　两者之间差异具有统计学意义，在膀胱尿路上皮癌中的表达　呈负相关（ｒ＝一０．３９２，Ｐ＜０．０５），见表３。　ｎ（％ｌ　ｓｌｌｅ（ＳＰ￣４００）　２．３膀胱尿路上皮癌中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达与临　表１　膀胱尿路上皮癌及癌旁组织中Ｓｎａｉｌ蛋白与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ蟹白的表达Ｔａｂ．１　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ－Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｎｄ　ｐａｒａ—ｃａｎｃｅｒｏｕｓ　ｔｉｓｓｕｅ　ｎ（％）　表２膀胱尿路上皮癌组织中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ蛋白表达与临床病理学特征的关系１３　Ｔａｂ．２　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｌｏｇｌｃ　ｆｅａｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ。Ｅ—ｅａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｎ　表３膀胱尿路上皮癌中Ｓｎａｉｌ与Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达的关系ｄｅｒ　ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｎ　ｎ　—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达的下调是关键事件　。　Ｔａｂ．３　Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｉｎ　ｂｌａｄ－　肿瘤细胞在侵袭、转移的过程中，往往会通过各种机制　导致肿瘤细胞之间特异连接的破坏，从而降低与周围细胞的　黏附性．增强自身的移动能力。Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ作为一种钙依赖　性细胞黏附分子，普遍分布于各类上皮细胞，介导同型细胞　连接，对维持细胞黏附、组织结构完整性及稳定性起到重要　作用　ｊ。Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的减少、丧失将造成细胞间黏附力减　弱，导致癌细胞易于脱离原发灶而发生浸润、转移。已有报　３讨论　ＥＭＴ是指上皮细胞在特定的生理和病理情况下向间质　细胞转化的现象，以上皮细胞极性丧失及间质特性的获得为　主要特征　］。大量实验证明，ＥＭＴ与恶性上皮肿瘤的发生　和进展过程有着密切的联系。而在发生ＥＭＴ的过程中，Ｅ　道表明，在胃癌　Ｊ、食管癌　等多种肿瘤的侵袭过程中均发　现存在Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ表达的缺失。在我们的研究中发现：随　着肿瘤浸润加深及病理分级的增高，Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的阳性表达　现代肿瘤医学２０１０年１２月　第１　卷第１２期　・２４２５・　则相应下降，这与先前许励等　报道相符。此外，在肿瘤多　发组、有远处转移组中Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达亦明显降低，差异　具有统计学意义（Ｐ＜０．０５），显示Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的缺失对于膀　胱尿路上皮癌的浸润和转移具有重要意义。　移。进一步阐明Ｓｎａｉｌ对膀胱尿路上皮癌恶性生物学行为的　影响，进而采取针对Ｓｎｍｌ的干预方案对于膀胱尿路上皮癌　的诊治具有重要意义。　【参考文献】　［１］Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｍｕｒｒａｙ　Ｔ，Ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ．２００６，５６：１０６—１３０．　锌指转录因子Ｓｎａｉｌ属于转录抑制子中的Ｓｎａｉｌ超家族，　首先在果蝇中发现，通过促进神经嵴细胞迁移而为果蝇中胚　层发育调控的关键基因　。近年来因发现它的高表达与肿　瘤的发生发展有关而备受关注。Ｅ—ｅａｄｈｅｆｉｎ被认为是Ｓｎａｉｌ　［２］那彦群，孙光，叶章群，等．中国泌尿外科疾病诊断治疗指南　［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２００９：２３—３８．　直接作用的靶基因。研究显示Ｓｎａｉｌ可通过与Ｅ—ｃａｄｈｅｎｎ　启动子上的Ｅ一盒（Ｅ—ｂｏｘ）作用元件结合，下调Ｅ—ｃａｄｈｅｉｆｎ　［３］Ｓｃｈｉｆｆｅｒ　Ｅ，Ｍｉｓｃｈａｋ　Ｈ，Ｔｈｅｏｄｏｒｅｓｅｕ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ　ｏｆ　ｕｓｉｎｇ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ａｓ　ａ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｐｌａｔｆｏｒｍ　的基因表达进而诱导ＥＭＴ的发生　。在对人类肿瘤临床　标本的实验中发现，Ｓｎａｉｌ高表达于乳腺癌　、胃癌　、结肠　癌　等上皮性肿瘤中，并与Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ存在明显的反向表　达。而在膀胱尿路上皮癌中，Ｓｎａｉｌ是否可通过抑制Ｅ—ｃａｄ—　ｈｅｒｉｎ的表达从而加速肿瘤的侵袭和转移尚未阐明。本研究　显示：与癌旁组织相比，Ｓｎａｉｌ高表达于膀胱尿路上皮癌中，阳　性表达率达８０％，并与肿瘤浸润深度、病理分级、肿瘤数量及　远处转移存在明显的相关性，表明Ｓｎａｉｌ在一定程度上可以　反映肿瘤细胞的侵袭能力。同时我们发现在Ｓｎａｉｌ阳性表达　的膀胱尿路上皮癌组织中，Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ往往存在着表达抑制　的现象，差异具有统计学意义（Ｐ＝０．０１２）。提示在膀胱尿路　上皮癌中，Ｓｎａｉｌ加速肿瘤浸润、转移可能是通过抑制Ｅ—　ｃａｄｈｅｆｉｎ的表达来实现的。　膀胱尿路上皮癌中约有８０％为浅表性肿瘤，易复发性是　其主要生物学特点，术后复发率可高达３１％一７８％　Ｊ。临　床上为早期检测肿瘤的复发及进展，膀胱癌患者术后均要求　行定期随访。随访的内容主要包括膀胱镜、尿脱落细胞学及　超声检查，给患者增添了较大的痛苦和经济负担。而现行的　ＴＮＭ临床分期对于描述肿瘤的形态学比较适用，却难以提供　肿瘤复发及进展风险的全面评估。我们在实验中发现：Ｓｎａｉｌ　在复发组表达明显高于未复发组（Ｐ＜０．０５），提示高表达　Ｓｎａｉｌ的膀胱肿瘤更易于复发。因此Ｓｎａｉｌ在一定程度上可以　作为预示膀胱尿路上皮癌复发的生物学标志，有利于对膀胱　肿瘤个性化评估和监测方案的规划，从而减轻患者负担及检　查痛苦。值得注意的是，Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ不同程度地表达于复发　与未复发组，差异不具有统计学意义（Ｐ＞０．０５），提示Ｓｎａｉｌ　增强肿瘤侵袭力，加速肿瘤复发可能不仅仅通过转录抑制Ｅ　—ｅａｄｈｅｉｆｎ，而是多种途径共同作用的结果。最近亦有研究　表明Ｓｎａｉｌ可通过诱导产生免疫抑制效应从而加速肿瘤转　移　。Ｋｕｄｏ—ｓａｉｔｏ等　利用Ｓｎａｉｌ成功转染大鼠的黑色素　瘤细胞后，将脾细胞与Ｓｎａｉｌ　肿瘤细胞共同培养，发现ＣＤ４　Ｔ及ＣＤ８　Ｔ细胞数目显著减少，同时发现Ｓｎａｉｌ　黑色素瘤细　胞对免疫治疗具有免疫耐受。但Ｓｎａｉｌ具体通过何种信号通　路调节肿瘤局部的免疫功能，诱导免疫抑制效应的产生仍有　待进～步深人探讨和研究。　肿瘤的发生发展、浸润转移是一个多因素共同作用的复　杂的病理过程，其中Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ介导的黏附系统的破坏是　一个主要事件。而Ｓｎａｉｌ在这个过程中发挥了重要的作用。　我们的研究表明，Ｓｎａｉｌ可能通过抑制Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ的表达从　而加速了膀胱肿瘤的浸润和转移，Ｓｎａｉｌ有可能作为膀胱尿路　上皮癌复发的重要生物学标志。当然Ｓｎａｉｌ对于肿瘤的影响　还非常复杂，例如它还可以诱导免疫抑制效应来加速肿瘤转　『Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００８，２６：６７—７４．　［４］Ｈｕｂｅｒ　ＭＡ，Ｋｒａｕｔ　Ｎ，Ｂｅｕｇ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｅｐｉ—　ｔｈｅｌｉｌａ—ｍｅｓｅｎｅｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２００５，１７：５４８—５５８．　［５］　Ｒａｙ　ＭＥ，Ｍｅｈｒａ　Ｒ，Ｓａｎｄｌｅｒ　ＨＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓ—　ｓｉｏｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ｓａｌｖａｇｅ　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｕｒｏｌ，２００６，１７６：１４０９—１４１４．　［６］　Ｒｏｓｉｖａｔｚ　Ｅ，Ｂｅｃｋｅｒ　Ｉ，Ｓｐｅｃｈｔ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ—ｍｅｓｅｎｃｈｙａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　Ｓｎａｉｌ，ＳＩＰ１　ａｎｄ　ｔｗｉｓｔ　ｉｎ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐａｔｈｏｌ，２００２，１６１（５）：１８８１—１８９１．　［７］Ｊｏｏ　ＹＥ，Ｒｅｗ　ＪＳ，Ｐａｒｋ　ＣＳ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ，ａｌｐｈａ　——ａｎｄ　ｂｅｔａ——ｃａｔｅｎｉｎｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ａｄｅｎｏｅａｒｅｉｎｏｍａ　［Ｊ］．Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ，２００２，２：１２９—１３７．　［８］　胡士军，马兴红，杨增明．转录因子Ｓｎａｉｌ的作用机制及其生理　功能［Ｊ］．细胞生物学杂志，２００６，２８：１６０—１６４．　［９］Ｃｈｅｎ　Ｈ，Ｐａｒａｄｉｓ　ＮＥ，Ｆｅｄｏｒ—Ｃｈａｉｋｅｎ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｍｅｄｉ－　ａｔｅｓ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｃｅｌｌ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｖｉａ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ，１９９７，１１０：３４５—３５６．　［１Ｏ　Ｊ　Ｇａｂｂｅｒｔ　ＨＥ，ＭｕｅＵｅｒ　Ｗ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｍ　Ａ，ｅｔ　１ａ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　Ｅ　ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　４１３　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃ－　ｅｒ，１９９６，６９（３）：１８４—１８９．　［１　１］　Ｓｌｏａｎ　ＥＫ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ＲＬ．Ｇｅｎｅｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａ—　ｓｉｓ　ｔｏ　ｂｏｎｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，２００２，５９（９）：１４９１—１５０２．　［１２］许励，徐文娟，汤琪乐，等．钙黏附分子和ＣＤ４４ｖ６表达与膀胱　移行细胞癌生物学特性的关系［Ｊ］．中华泌尿外科杂志，　２００２，８（２３）：４９４—４９７．　［１３］　Ｃａｎｏ　Ａ，Ｐｅｒｅｚ—Ｍｏｒｅｎｏ　ＭＡ，Ｒｏｄｆｉｇｏ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｓｎａｉｌ　ｃｏｎｔｒｏｌｓ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ——ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ　ｂｙ　ｒｅ－・　ｐｒｅｓｓｉｎｇ　Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０００，２：７６—　８３．　［１４］Ｌａｍｅ　Ｌ，Ｂｅｌｌｃｏｓａ　Ａ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ—ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌ・　ｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ：ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ　３，ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，２４：７４４２—７４５４．　［１５］Ｃｏｍｅ　Ｃ，Ｍａｇｎｉｎｏ　Ｆ，Ｂｉｂｅａｕ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｓｎａｉｌ　ａｎｄ　ｓｌｕｇ　ｐｌａｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｏｌｅｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００６，１２（１８）：５３９５—５４０２．　［１６］Ｂａｔｌｌｅ　Ｅ，Ｓａｎｃｈｏ　Ｅ，Ｆｒａｎｃｉ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｃｔｏｒ　Ｓｎａｉｌ　ｉｓ　ａ　ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｌａ　ｔｕｍｏｕｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，２０００，２：８４—８９．　［１７］Ｂａｂｊｕｋ　Ｍ，Ｏｏｓｔｅｒｌｉｎｃｋ　Ｗ，Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．ＥＡＵ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｏｎ　ｎｏｎ—ｍｕｓｃｌｅ—ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｕｒｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂｌａｄｄｅｒ『Ｊ］．　Ｅｕｒ　Ｕｒｏｌ，２００８，５４：３０３—３１４．　［１８］Ｋｕｄｏ—ｓａｉｔｏ　Ｃ，Ｓｈｉｒａｋｏ　Ｈ，Ｔａｋｅｕｅｈｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｓ　ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　Ｓｎａｉｌ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ＥＭＴ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ，２００９，３（１５）：１９５—２０６．　（编校：李鹏超）