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网状Meta分析图形结果解读

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中国循证医学杂志 2015, 15(1): 103~109

方 法 学

网状Meta分析图形结果解读

易跃雄,张蔚*,刘小媛,张娟,朱定军,吕琼莹

武汉大学人民医院妇I科(武汉 430060)

摘要 网状Meta分析的发展促使多种干预措施的对比得以实现,目前已有众多研究报道了其实施过程,但当前国内研究对其结果解释则鲜有提及。本文对网状Meta分析中的轨迹图、密度图、Brooks-Gelman-Rubin诊断图、排序概率表与排序概率图、累积排序概率图与累积排序概率图下面积、网状图进行解读,以期为网状Meta分析的研究提供参考和帮助。

关键词 网状Meta分析;图形结果;解读

Result Interpretation of Network Meta-analysis

YI Yue-xiong, ZHANG Wei*, LIU Xiao-yuan, ZHANG Juan, ZHU Ding-jun, LV Qiong-ying

First Department of Gynecology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Abstract Comparison among multiple interventions has been realized due to the development of network meta-analysis and so far many studies have reported its implementation process. However, its results are rarely interpreted in domestic studies at present. This article interprets the results of trace plots, density plots, Brooks-Gelman-Rubin diagnosis plots, rankogram, surface under the cumulative ranking, and network plots, to provide references and assistance for further research regarding network meta-analysis.

Key words Network meta-analysis; Graphic result; Interpretation

随着医学研究的深入,干预措施已逐渐呈多样化发展。面对多种干预措施,受限于两两对比的传统Meta分析已不能为选择最优干预措施提供有效的方法学支持,而网状Meta分析的提出 [1]使得多种干预措施之间的对比成为可能。随着网状Meta分析的研究和发展,目前国内已有文献介绍其在各种基于马尔科夫链-蒙特卡罗(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)法软件中的实现 [2-4],但对其结果的分析解读则鲜有提及。本文对R软件gemtc程序包[5,6]

计算出的轨迹图、密度图、Brooks-Gelman-Rubin诊断图、排序概率表与排序概率图、网站中(http://www.mtm.uoi.gr/)sucraplot函数计算出的累积排序概率图与累积排序概率图下面积、网状图结果进行分析及阐述,为网状Meta分析的研究提供参考和帮助。

分析中的应用》一文 [7]。由于本文所调用的软件为Winbugs软件,并且数据计算基于随机模型,因此本文将model及mtc.run语句改写为model <-

mtc.model(network,type = \"consistency\n.chain = 3, linearModel=\"random\")和results <-mtc.run(model, sampler =\"R2WinBUGS\n.iter = 20000, thin = 1)。为与前文保持一致,本文选取干预措施G与干预措施I之间的比较为例解释。因suraplot函数未体现累积排序概率图下面积的结果,本文将suraplot函数改写,加入累积排序概率图下面积值以进一步解释结果。

2 网状Meta分析的结果分析及解读

2.1 轨迹图(trace plot)

轨迹图为一种在迭代计算过程中表现MCMC链波动过程的图,可因迭代次数及预设分布不同而表现为不同形式,用于诊断模型的收敛程度(con-vergence)。通过轨迹图形可了解各条马尔科夫链-蒙特卡罗链(Markov Chain Monte Carlo chain,MCMC chain)在计算过程中是否达到稳定及良好的重叠,以判断模型收敛程度是否满意 [8,9]。满意的收敛取决于足够的迭代次数,在轨迹图中表现为各条MCMC

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1 软件、程序包的安装及数据准备

R软件与gemtc程序包的安装方法及数据处理过程请参照《R软件gemtc程序包在网状Meta

DOI: 10.7507/1672-2531.20140263作者简介:易跃雄,男(1984年~),硕士,医师,以妇科肿瘤为主要研究方向。Email: yiyuexiong@163.com*通讯作者,Email: zw6676@163.com

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图 1 不同迭代次数的轨迹图

表 1 各轨迹图的预迭代及迭代运算次数

图序abcde

n.adapt

001 0005 0005 000

n.inter

502 000505 00020 000

结果。各MCMC链从起始部分达到明显融合,但整体重叠面积仅占链波动范围的小部分。此时迭代计算次数仍不足,收敛程度不满意,仍需增加迭代次数。

图1e预迭代次数及迭代次数设定为5 000及20 000的结果。各条MCMC链从起始部分已达到稳定融合,并且在后续计算中重叠面积占链波动范围的大部分,且肉眼不能识别单条链的波动,收敛程度满意。

2.2 密度图(density plot)

密度图为一种表现参数的后验数值的分布形态图,其作用与轨迹图一致,均用于诊断模型的程度 [12]。密度图的评估方法为在预先设定分布的基础上,经过数值模拟计算后,观察后验数值的分布形态是否与预设分布一致 [13]。Bandwidth值可作为定量评估,其值越小,表示参数后验数值的分布范围与预设分布范围的差距越小。经足够迭代运算后,Bandwidth趋向于0并达到稳定 [14]。Bandwidth值则与迭代运算次数相关,而后验数据分布形态与预良好的收敛在密度图中表现为一迭代次数相关 [15]。

条基本符合模型预设分布的平滑曲线,并且曲线分布及Bandwidth值达到稳定 [16]。密度图的解释本文仍以不同迭代次数的计算进行说明,具体参数见表2所示。模型代码可通过命令行cat(model$code)来获取,通过模型可获知干预措施G与干预措施I的对比预设分布为正态分布(d.G.I~dnorm(0, prior.prec))。各图中的N值代表迭代次数,Bandwidth值代表后验分布与先验分布的差距程度。

对比图2a与图2b的图形及计算结果可见:① 两者的曲线分布均呈现偏态分布,并可见

链相互重叠,视觉观察不能识别任何一条链的迭代过程 [10]。我们将通过不同的预迭代次数及迭代运算次数进行说明 [11],具体参数如表1所示。

如图1a所示,我们先将预迭代次数及迭代次数设定为0和50,结果显示各条MCMC链未明显拟合,肉眼可识别单条链的波动,收敛程度差。此时预迭代次数及迭代运算次数均不足,应增加预迭代及迭代次数。

图1b为保留0次预迭代,增加迭代次数至

2 000的结果。与图1a比较,图形起始部分各条链经几十次运算后达到稳定,并相互重叠,但重叠面积仅占链波动范围的小部分,收敛程度仍不满意。由于迭代运算中需使初始值效应最小化,达到稳定前的数据则需剔除。因此,需增加预迭代及迭代次数,尤其是预迭代次数。

图1c为预迭代次数及迭代次数设定为1 000及50的结果。与图1b比较,图形起始部分的各条链已呈现相互重叠趋势,但由于迭代运算次数不足,肉眼仍可识别单条链的摆动,尤其在1 020~1 040次处明显。因此,此时需增加预迭代及迭代次数,尤其是迭代的次数。

图1d为预迭代次数及迭代次数增加至5 000的

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双峰,且Bandwidth值为0.109 7与0.113 4,与预设分布差距偏大。② 两者的计算结果中均值、95%CI相差较大(mean(a)=0.451 0,95%CI(a)= –0.122 7~1.067 5;mean(b)=0.3741 1,95%CI(b)= –0.175 3~0.914 5),计算结果不稳定。此时模型收敛程度差,应增加预迭代次数及迭代计算次数。

如图2c所示,我们先将迭代次数增加至5 000次。与图2b对比,曲线形态进一步趋向正态分布,且Bandwidth值下降至0.038 74,与预设分布差距明显减小,且计算结果较图2b进一步集中(mean(c)=0.334 7,95%CI(c)= –0.154 81~0.826 0)。但曲线仍可见双峰,曲线分布仍可能受初始值影响,模型收敛程度不满意。此时需增加预迭代次数。

图2d为将预迭代次数增加至5 000次的结果。图中曲线形态已由图2c的双峰变为单峰,分布形态已接近正态分布。由于迭代次数不变,因此Band-width值变化较小(Bandwidth(d)=0.038 85)。与图2c计算结果对比,mean及95%CI值变化较小(mean(d)=0.343 5,95%CI(d)= –0.151 81~0.840 6)。但由于n.adapt=5 000及n.iter=5 000的轨迹图显示收敛不满意,因此仍需增加迭代次数。

如图2e所示,我们将迭代次数增加至20 000次。此时图形分布已呈正态分布,与预设分布差距进一步缩小(Bandwidth(e)=0.029 55)。且与图2d对比,计算结果已基本稳定(mean(e)=0.3443,95%CI(e)

= –0.152 20~0.840 6)。此时模型收敛程度满意。

为进一步评估模型收敛满意度,我们将迭代次数增加值40 000次,如图2f所示。此时曲线分布与图2e对比无明显变化,Bandwidth值(Band-width(e)=0.025 7)及计算结果(mean(f)=0.342 0,95%CI(f)= –0.156 70~0.838 0)变化较小,可判断n.adapt=5 000及n.inter=20 000下模型收敛程度满意。

2.3 Brooks-Gelman-Rubin诊断图(Brooks-Gel-

man-Rubin diagnosis plot)

Brooks-Gelman-Rubin诊断图为一种结合基于区间的图形评估和规模缩减因子(potential scale re-duction factor,PSRF) [17]定量分析的诊断模型收敛程度的图形,最先由Brooks和Gelman等 [18]提出。图形评估方法为每次迭代均计算出缩减因子(shrink factor)的中位值及97.5%值,经过n次迭代后形成曲线并观察曲线是否相互拟合并持续稳定 [19]。而

图 2 不同迭代次数的密度图

表 2 各密度图的预迭代及迭代运算次数及计算结果

图序abcdefg

n.adapt

01 0001 0005 0005 0005 00010 000

n.inter

50505 0005 00020 00040 00020 000

bandwidth0.109 70.113 40.038 740.038 850.029 550.025 70.029 83

mean0.451 00.374 110.334 70.343 50.344 30.342 00.337 7

2.5%–0.122 7–0.175 3–0.154 81–0.151 81–0.152 20–0.156 70–0.161 60

97.5%1.067 50.914 50.826 00.840 60.840 60.838 00.839 4

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图 3 不同迭代次数的Brooks-Gelman-Rubin诊断图

表 3 各Brooks-Gelman-Rubin诊断图的预迭代及

迭代运算次数及PSRF值图序abc

n.adapt1001 0005 000

n.inter5005 0002 000

PSRF1.181.021

例,当计算至3 000次时,此时的PSRF值接近于1(PSRF=1.02),但缩减因子的中位值及97.5%在后续的计算中仍在波动,且未相互拟合。若在计算3 000次时以PSRF=1.02判断收敛满意,可得出偏倚的结果。因此使用Brooks-Gelman-Rubin方法诊断模型收敛满意度时需同时满足上述的3个条件。

2.4 排序概率表与排序概率图(Rank probabilities

PSRF的计算方法为将所有MCMC链最后一次迭代的结果进行分析,将链中与链间的变量相互对比。PSRF值趋向于1提示模型收敛满意。Brooks但和Gelman指出PSRF值低于1.2可予以接受 [18],

gemtc程序包作者Valkenhoef等 [17]建议将PSRF值限定于1到1.05之间(1如图3a所示,在经过预迭代100次及迭代500后,缩减因子(shrink factor)的中位值及97.5%值始终在波动,并未相互融合并趋向于1,PSRF值为1.18,提示模型收敛程度差。

图3b为与迭代次数及迭代次数各增加10倍(n.adapt=1 000,n.iter=5 000)的结果。图形显示缩减因子的中位值及97.5%值仍在波动,在计算3 000次后呈现拟合趋势,但并未相互拟合。虽然此时PSRF接近于1(PSRF=1.02),但并未达到3个条件同时满意。因此模型收敛程度虽较图3a改善,但仍不满意。

图3c为n.adapt = 5 000,n.iter = 20 000结果,结果显示经过5 000次预迭代后缩减因子的中位值及97.5%值迅速趋向于1并达到稳定,且PSRF值为1,提示模型收敛程度满意。

在使用Brooks-Gelman-Rubin诊断方法时切忌单纯使用PSRF值来评估收敛是否满意。以图2b为

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and rankogram)

表4为经过n.adapt=5 000与n.iter=20 000迭代后的排序概率数据,数据可由命令ranks <- rank.probability(results, preferred direction = 1)获取。排序概率表(rank probabilities)由行数与列数等于总干预数的表格组成(本文中总干预数为14),首行为排序,首列为干预措施,表格中的数据为排序概率,其表示干预措施排列在第n位的概率 [20]。表中数据以横向形式阅读,以干预措施A和B为例,干预措施A排第1~11位的概率均接近于0,排第12位的概率为0.3%,排第13位的概率为6.6%,排第14位的概率为93.2%。而干预措施B排序概率分别为:第1位0.5%,2位1.2%,3位2.5%,4位4.1%,5位5.8%,6位7.2%,7位8.7%,8位10.2%,9位11.3%,10位12.3%,11位13.7%,12位14.0%,13位8.6%,14位0.0%。结合整个排序概率表,可知干预措施A排最后一位的可能较大,但具体排序仍需进一步分析。

排序概率图(rankogram)以柱状图或曲线图形式表示各干预的排序概率,可允许研究者进行直观评估 [21]。当干预措施之间差异较大时,排序概率图可帮助研究者较快预判最优或最劣干预措施。图4为以柱状图表达的排序概率图。

2.5 累积排序概率图与累积排序概率图下面积

(cumulative ranking plot and surface under the cu-mulative ranking)

在比较多种干预措施进行后,研究者便可获知最优干预 [22]。但若最优干预无法获取、难以实施或价格昂贵时,研究者便需考虑最优干预以外的干预措施 [18]。累积排序概率图与累积排序概率图下面积可帮助研究者决策。表5为排序概率数据的累积概率数据,根据累积数据可制作出各干预措施的累积排

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序概率图(cumulative ranking plot)并计算其累积排序概率图下面积(surface under the cumulative rank-ing,SUCRA)。SUCRA为汇总累积排序概率的指标,

a-1

cumj,b∑其计算公式为SUCRAj = b=1,其中j为干预措

a-1

图的描绘方式最先由Fruchterman与Reingold等 [26]学者提出,其特点包括:① 各个顶点均匀分布;② 尽量减少线条交叉;③ 各线条长度均匀;④ 反映固有的对称性;⑤ 与展示框架配对。图6为gemtc包绘制出的网状关系图,其描绘方式符合以上提点。目前国内已有文献介绍网状关系图的构建及解释,具体绘制过程及解读可参考《网状Meta分析中网状关系图的绘制》一文 [27]。

施,b为排序,a为总干预数,cumj,b为干预措施j在排序b的累积概率 [23]。SUCRA的值介于0与1之间(0≤ SUCRA≤ 1),当SUCRA为1时提示干预措施绝对有效,而为0时则提示干预措施绝对无效 [24]。根据

SUCRA值的大小可进行干预措施优劣的排序 [25]。图5为各干预措施的累积排序概率图及相应SUCRA值,结果显示干预C的SUCRA值最高(81.42%),其次为干预F(78.88%),以此类推,可得出干预措施的排序为C、F、H、I、D、L、J、K、B、E、G、A。2.6 网状关系图(network plot)

当较多干预措施纳入网状Meta分析时,仅依靠数据可能难以识别各干预间的对比关系,而网状关系图的出现则使得此问题得到解决。经典网状关系

3 结语

本文阐述了基于gemtc程序包与sucraplot函数的网状Meta分析相关结果的解读过程。轨迹图、密度图及Brooks-Gelman-Rubin诊断图均可对模型收敛程度进行诊断。轨迹图与密度图的判断基于视觉评估,其主观成分较Brooks-Gelman-Rubin诊断图大。而Brooks-Gelman-Rubin诊断图则提供了图形与PSRF值以进行定性及定量判断,以此为基础的收敛程度评估结果较为准确及客观,但判断模型是

表 4 14种干预措施的排序数据

[,1]ABCDEFGHIJKLMN

0.0000.0050.3570.0230.0000.0890.0000.2810.1640.0410.0020.0040.0060.029

[,2]0.0000.0120.2630.0440.0020.1690.0000.2120.1350.0560.0110.0140.0160.066

[,3]0.0000.0250.0920.0750.0070.2730.0000.0860.1590.0750.0270.0350.0230.122

[,4]0.0000.0410.0540.1000.0190.1990.0010.0550.1170.0830.0570.0710.0320.170

[,5]0.0000.0580.0390.1140.0400.1140.0040.0420.0870.0850.0930.1180.0360.170

[,6]0.0000.0720.0290.1120.0640.0650.0120.0350.0660.0820.1240.1550.0400.143

[,7]0.0000.0870.0250.1060.0950.0400.0270.0300.0560.0770.1390.1670.0420.108

[,8]0.0000.1020.0230.0980.1260.0230.0540.0270.0470.0740.1440.1550.0510.076

[,9]0.0000.1130.0210.0890.1470.0130.1000.0280.0420.0740.1380.1250.0560.055

[,10]0.0000.1230.0220.0790.1580.0080.1630.0280.0380.0770.1180.0850.0680.034

[,11]0.0000.1370.0230.0690.1530.0040.2280.0330.0360.0820.0820.0470.0880.018

[,12]0.0030.1400.0290.0570.1240.0020.2510.0490.0370.0960.0470.0200.1400.007

[,13]0.0660.0860.0200.0370.0640.0000.1590.0720.0170.0970.0170.0040.3580.002

[,14]0.9320.0000.0020.0000.0000.0000.0000.0210.0010.0020.0000.0000.0420.000

0.00.20.40.60.8ABCDEFGHIJKLMN

图 4 14种干预措施的排序概率图

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表 5 14种干预措施的累积排序数据

排位(b)1234567891011121314

干预措施(j)

A

B

C

D

E

F

G

H

I

J

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KLMN

0.000 0.005 0.357 0.023 0.000 0.089 0.000 0.281 0.164 0.041 0.002 0.004 0.006 0.029 0.000 0.017 0.620 0.066 0.003 0.259 0.000 0.493 0.298 0.097 0.013 0.017 0.022 0.094 0.000 0.042 0.712 0.141 0.010 0.532 0.000 0.579 0.457 0.172 0.040 0.052 0.046 0.216 0.000 0.083 0.766 0.241 0.029 0.731 0.001 0.634 0.574 0.255 0.098 0.123 0.077 0.387 0.000 0.140 0.806 0.355 0.069 0.845 0.006 0.676 0.661 0.340 0.190 0.241 0.114 0.557 0.000 0.213 0.835 0.467 0.133 0.910 0.017 0.711 0.727 0.422 0.315 0.396 0.154 0.700 0.000 0.300 0.860 0.573 0.228 0.950 0.045 0.741 0.782 0.500 0.453 0.564 0.196 0.808 0.000 0.402 0.883 0.671 0.354 0.973 0.099 0.768 0.829 0.573 0.597 0.719 0.247 0.884 0.000 0.514 0.904 0.759 0.501 0.987 0.199 0.796 0.871 0.647 0.735 0.844 0.303 0.939 0.000 0.637 0.926 0.838 0.659 0.994 0.362 0.824 0.910 0.723 0.853 0.929 0.371 0.973 0.000 0.774 0.949 0.907 0.812 0.998 0.590 0.857 0.945 0.805 0.935 0.976 0.459 0.992 0.003 0.914 0.977 0.963 0.936 1.000 0.841 0.906 0.983 0.901 0.983 0.996 0.600 0.998 0.068 1.000 0.998 1.000 1.000 1.000 1.000 0.979 0.999 0.998 1.000 1.000 0.958 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000 1.000

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofASUCRA=0.55%

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofESUCRA=36.32%

CumulativeProbability0.80.0

2

468101214

RankofISUCRA=70.9%

CumulativeProbability0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofBSUCRA=38.82%

CumulativeProbability0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofFSUCRA=78.88%

CumulativeProbability0.80.0

2468101214RankofJSUCRA=49.82%

CumulativeProbability0.80.0

2468101214RankofMSUCRA=27.24%

2468101214RankofNSUCRA=65.98%

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofCSUCRA=81.42%

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofGSUCRA=24.25%

CumulativeProbability

0.80.0

2468101214RankofKSUCRA=47.77%

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofDSUCRA=54.02%

CumulativeProbability

0.80.0

2

4

6

8

10

12

14

RankofHSUCRA=71.11%

CumulativeProbability

0.80.0

2468101214RankofLSUCRA=52.82%

CumulativeProbability0.80.0

图 5 14种干预措施的累积排序概率图与SUCRA值

EFGDCB否达到收敛时需同时考虑上述的3个条件。排序概率图的优势在于可为研究者提供干预措施排序的初步判断,但拥有较高排序概率的干预措施并不一定为最有效的,仍有许多不确定因素可干扰排序,如可靠区间(credible intervals)的宽度。若单纯以排

AH序概率判断干预的优劣,可能得出错误的结论 [28]。SUCRA的优势在于其可将大量的数据融合于若干个简单数据,简化了干预措施疗效判断的过程。但当疗效评估尺度不一致时,使用SUCRA可导致错误的结论 [23]。网状关系图可帮助研究者快速了解干预措施的对比关系,避免因数据繁杂而影响判断。

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IJKLMN图 6 14种干预措施的网状关系图

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收稿日期:2014–09–10 修回日期:2014–12–28

本文编辑:张永刚、杜亮

基于网状Meta分析模型的复杂性,网状Meta分析的结果与其模型选择的分布、迭代计算次数是否足够、初始值的设定等密切相关,因此网状模型需根据纳入数据的类型及意义慎重选择,而结果的解读同样需小心谨慎。

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