. 第九章 细胞间通讯与信号转导
第一节 细胞通讯
一．信号转导：针对外源信息所发生的细胞应答反应全过程。 二．细胞间联络的三种方式：
（一） 细胞间隙连接：是细胞间的直接通讯方式。
相邻细胞间存在着连接蛋白构成的管道结构——连接子。
生物学意义：相邻的可以共享小分子物质，因此可以快速和可逆的促进。
相邻细胞对外界信号的协同反应。
（二） 膜表面分子接触通讯 细胞质膜的外表面存在的蛋白质或糖蛋白、蛋白聚糖分子作为细胞的触角，可以与相邻细胞的膜表面分子特异性的相互识别和相互作用，以达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯。 例如：T淋巴细胞和B淋巴细胞的相互作用。
黏附分子的相互作用。 黏附分子：细胞表面的整合蛋白、钙粘蛋白和免疫球蛋白超家族等分子都可以通过其蛋白质或糖链部分与另一细胞的同类或不同类分子相互识别并结合，使得两个细胞黏附在一起，因此将这些分子称为黏附分子。 （三） 化学信号介导的通讯
多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细胞所分泌的化学物质，如蛋白质或小分子有机化合物所完成的。这些分子称为化学信号。他们作用于周围或距离较远的其他种类细胞（靶分子），调节其功能，这种通讯方式称为化学通讯。 是间接的细胞通讯，是细胞间的相互联系不再需要它们之间的直接接触，而是以化学信号介质进行调控。
第二节 细胞信号转导机制概述
外源信号---受体---细胞内多种生物分子的浓度、活性、位置变化---细胞应答反应。 一． 信号必须经由受体发挥作用
二． 信号转导分子负责信号在细胞内的传递和转换
（一）第二信使：细胞的信号转导过程是由一个复杂的网络系统完成的。这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和一些小分子活性物质，其中的蛋白质分子常被称为信号转导分子，小分子活性物质常被称为第二信使。
（二）蛋白激酶与蛋白磷酸酶是蛋白质活性的开关系统
蛋白质的磷酸化修饰是体内蛋白质类物质活性快速调节的重要方式之一。 蛋白激酶（PK）催化ATP分子中的r-磷酸基团转移至蛋白质分子中的羟基的反应。 蛋白质分子中可以发生磷酸化的羟基主要为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸羟基，据此可以将蛋白激酶分为酪氨酸蛋白激酶和丝、苏氨酸蛋白激酶两大类。
蛋白磷酸酯酶是指具有催化已经磷酸化的蛋白分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。 （三）G蛋白的GTP/GDP开关作用
GTP结合蛋白又称鸟苷酸结合蛋白，亦称G蛋白。是一类重要的信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中，G蛋白起到开关的作用。当其结合的核苷酸为GTP时，即成为活化形式，可作用于下游分子使相应的信号转导途径开放，而当其结合的GTP水解成为GDP
时（G蛋白自身具有GTP酶活性）则回到非活化状态使相应的信号转导途径关闭。 G蛋白主要包括位于细胞膜、并可与G蛋白偶联受体（七次跨膜受体）相结合的异源三聚体G蛋白和位于细胞质内的小分子单体G蛋白。
异源三聚体G蛋白由a 、b 、r三个亚基组成，其中的b和r亚基结合紧密，只有在蛋白变性后才解离，因此常写为br亚基。
另一类G蛋白为小分子单体G蛋白，分子量只有21kd.
第一个被发现的低分子量G蛋白是ras , 因此这一类蛋白质亦被称为ras超家族成员。 目前已知的ras超家族成员已超过50种，它们又可以分为数个亚家族，在细胞内分别控制不同的信号转导途径，每一个成员都具有其各自的靶分子。 （四）支架蛋白和衔接蛋白参与信号转导复合物的形成。
蛋白相互作用结构域负责信号转导分子之间的特异性相互识别和结合，形成不同的信号转导通路，一般由50-100个氨基酸构成。如：SH2。SH3，PH，PTB。
三． 信号在细胞内的转换和传递机制
信号分子与细胞表面受体结合后，细胞内各种分子的浓度、活性、位置均可以发生改变，从而将细胞外的信号转变为细胞内各种效应装置（代谢途径、基因转录、基因复制、细胞分裂等）可以识别的细胞内信号。
（一） 第二信使的浓度或者细胞内的定位分布发生改变 （二） 信号转导分子的构象变化 （三） 蛋白分子的细胞内定位变化 （四） 蛋白分子的细胞内水平调节
第三节 脂溶性化学信号的受体是位于细胞内的转录因子
脂溶性化学信号（如类固醇激素、甲状腺激素、前列腺素、Va及其衍生物和VD及其衍生物）的受体主要位于细胞质或细胞核内
在没有激素作用时，受体与具有抑制作用的蛋白分子——热休克蛋白形成复合物，阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA 的结合。
当激素与受体结合时，受体构象发生变化，导致热休克蛋白解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，激素--受体复合物向核内转移，并结合于DNA上特异基因临近的激素反应元件，进而改变细胞的基因表达谱，并发生功能改变。
第四节 膜离子通道受体是化学信号与电信号的转换器
离子通道性受体是一类自身为离子通道的受体，这种离子通道与受电位控制的离子通道不同，它们的开放和关闭直接受化学配体的控制，称为配体门孔受体性离子通道，这些配体主要为神经递质。
离子通道受体信号转导的最终作用是导致细胞膜电位改变，可以认为，离子通道受体是通过将化学信号变成为电信号而影响细胞功能的。
表16-1 配体依赖性离子通道
配 体
选择的离子
跨膜结构域数目
A.细胞外激活受体 γ-氨基丁酸（GABAA）
甘氨酸
乙酰胆碱（烟碱型、肌肉型） 乙酰胆碱（烟碱型、神经原型） 谷氨酸：非N-甲基门冬氨酸 谷氨酸：N-甲基门冬氨酸
5-羟色氨 ATP（通道开放） B. 细胞内激活受体
cGMP(光受体) cAMP（嗅觉神经原） ATP（通道关闭）
三磷酸肌醇（IP3）（细胞器和质膜）
—
Cl, HCO3 Cl—, HCO3— Na+、K+、Ca2+ Na+、K+、Ca2+ Na+、K+、（Ca2+） ++2+ Na、K、CaNa+、K+
Na+、K+ 、Mg2+
—
4 4 4 4 4 4 4 ?
6 6 ? 6
Na、K+ Na+、K+
+ K2+Ca
+
研究得最为透彻的此类受体是存在于加州电鳗（Torpedo Californica）的带电器官中的烟碱型乙酰胆碱受体。受体是一种酸性糖蛋白，由4种亚基形成的5聚体（α2βγδ）围成一个离子通道。各亚基的亲水性N末端区域位于胞外，C末端区域主要位于胞内，但羧基端又伸向胞外。每个亚基的两个亲水区域之间具有4个疏水的α螺旋跨膜区。当乙酰胆碱与位 于2个α亚基外侧的配体结合位点结合时，使离子通道开放，产生离子的跨膜流动。
已发现13种配体依赖性离子通道，受体由配体结合部位与离子通道两部分组成。阳离子通道入口处的氨基酸残基多带负电荷，而阴离子通道则多带正电荷，故它们能选择性地通 过阳离子或阴离子。不同类型的受体所含亚基数目及种类虽不相同，但其基本结构是相似的。
第五节
G蛋白偶联受体的信号转导机制
G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors, GPCRs）又称七跨膜受体。GPCRs是研究得最为广泛和透彻的一类受体。
G蛋白偶联受体包括多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体。
这些受体均为单体蛋白，氨基端位于细胞外表面，羧基端在胞膜内侧，完整的肽链中有 7个跨膜区短，因此也被称为七跨膜受体。
该类受体对多种激素和神经递质作出应答。配体包括：①生物胺：如肾上腺素、组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱；③感觉刺激：如光和气味；②脂类类衍生物：前列腺素、白三烯、血小板活化因子等；④肽类：如缓激肽、ACTH和甲状旁腺素等。此类受体的特点是当配体与细胞表面的受体结合后，它们的相互作用引起受体构象的改变，使它能与细胞膜的G蛋白相互作用，形成高亲和力的配体-受体-G蛋白复合体。 （1）配体结合结构域
G蛋白偶联受体家族能结合多种激素激动剂并由此而激活。配体可以是小分子的化合 物，也可以是大分子的糖蛋白。 （2）胞内结构域
对各种受体的嵌合体的研究显示：胞内第三个环的N-端和第二环的一些氨基酸残基决
定受体与G蛋白相互作用的特异性，胞内第三个环的C端部分也参与受体与G蛋白的相互作用。C末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基，可被PKC、PKA和G蛋白偶联受体激酶磷酸化，引起受体失敏。
一、 G蛋白偶联受体转导信号的基本方式 G蛋白偶联受体信号转导途径的基本模式： （1） 配体与受体结合； （2） 受体活化G蛋白； （3） G蛋白激活或抑制效应分子；
（4） 效应分子改变第二信使的含量与分布；
（5） 第二信使作用于相应的靶分子，使之构象改变，从而改变细胞的代谢过程及基因表达
等功能。 G蛋白循环：配体与受体结合，改变受体的构象，再引起G蛋白构象改变，a亚基与GDP的亲和力下降，释放GDP，与GTP结合，与ßｒ亚基解离，成为活化状态的a 亚基。a 亚基再激活细胞内的各种效应分子，将信号进一步传递；a 亚基具有内在的GTP酶活性，将GTP水解为GDP，a 亚基重新和ßｒ亚基结合成三聚体，回到静止状态。G 蛋白这种有活性和无活性的状态的转换称为G蛋白循环。 二．ß肾上腺能受体介导的信号转导
肾上腺素受体是典型的G蛋白偶联型受体。肾上腺素ß受体分布在肌，肝和脂肪细胞。在这些组织中主要的生理效应是增强糖原和脂肪的分解代谢。
ß1-AR和ß2-AR有相同的作用机制。ß-AR的细胞内部分所结合的G蛋白亚基为As,通过AC-CAMP-PKA通路发挥效应。
体内许多受体利用AC-CAMP-PKA 通路发挥效应。可以接受促肾上腺皮质激素，胰高血糖素，多巴胺，肾上腺素（ß1，ß2，ß3），组胺，促黑素，甲状旁腺素， 前列腺素E1,E2.嗅觉和味觉信号也是由AC-CAMP-PKA通路介导的。
G蛋白偶联型受体所介导的信号需要及时静止，防止细胞的持续变化，并促使受体重新恢复反应性。
三．血管紧张素Ⅱ受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路转导信号
血管紧张素Ⅱ受体亦属于G蛋白偶联型受体，但是偶联的G蛋白的а亚基为Aq，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。
其他一些利用PLC-IP3/DAG-PKC通路的化学信号包括：乙酰胆碱[M1],ATP,肾上腺素，（а1，а2），促胃泌素释放肽，谷氨酸，促性腺激素释放激素，后叶加压素-抗利尿激素，组胺等。
第六节 酶偶联受体依靠蛋白质相互作用转导信号
一．酶偶联受体的分类
酶偶联受体是指那些受体自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体，主要是生长因子和细胞因子的受体。这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。他们所介导的信号转导通路主要是调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞增值和分化。
这些受体主要有RTKs: PDGF, EGF, FGF, IGF, HGF,VEGF receptor family;cytokine receptor :GH receptor family, IL-2,IL-3,IL-6 receptor family, IFN receptors; TNF receptor family等等。
单次跨膜受体介导的信号转导过程主要通过蛋白分子的相互作用而介导，并且有蛋白酪氨酸激酶的广泛参与。因此也将这一类受体称为蛋白酪氨酸激酶相关受体。 不同种类的单跨膜受体所介导的信号转导通路有很大的区别。 二．胰岛素受体介导的信号转导通路
胰岛素在细胞的代谢调节和基因表达方面具有十分重要的生理作用。
胰岛素受体由2个а亚基和2个ß亚基组成。配体结合部位在а亚基上。ß亚基具有内在的酪氨酸蛋白激酶 （PTK）活性。
（一） 胰岛素受体介导的IRS-1-RAS-MAPK信号通路。 主要步骤有：（1）受体二具体的形成及其磷酸化。 （2）募集接头蛋白Grb2
（3）Grb2的SH3募集SOS. SOS可以促进GTP 结合与Ras，是Ras活性的正
调节分子。
（4）Ras 的活化。活化的Ras可以作用于下游的Raf, 使之活化。 （5）MAPK的级联激活
Raf 是一种MAPKKK, 它作用于MEK（MAPKK）,使之磷酸化并活化，活化的MEK再作用于属于MAPK家族的ERK1, 使之磷酸化并活化，由此完成了MAPK的级联活化； （6）转录因子的磷酸化及其转录调控作用。活化的ERK可以转位至细胞核内。一些转录调控因子是ERK的底物，在其作用下发生磷酸化，进而影响基因表达水平，起到对细胞的生长状态进行调节的作用。
（二） 胰岛素受体介导的IRS-1-PI3K-PKB信号通路。
配体与受体结合后的信号转导步骤主要是：
（1）PI3K的p85亚单位通过SH2结构域与发生了酪氨酸磷酸化的IRS-1结合，p110催化亚单位激活；
（2）PI3K可催化细胞质膜中的PIP2生成PIP3；
（3）PI3K可以结合到PKB的PH结构域，使PKB转位到质膜内侧，在质膜中被另一种蛋白激酶PDK1磷酸化而活化；
（4）PKB可磷酸化多种蛋白，介导代谢调节、细胞存活等效应。 三．ｒ-干扰素 受体介导的信号转导通路
ｒ-干扰素是由活化的T细胞产生的，具有促进抗原提呈和特异性免疫识别的作用，并可促进B细胞分泌抗体。
ｒ-干扰素结合到受体以后，使受体发生二聚体化，激活JAK-STAT系统，后者将干扰素刺激信号传入核内。
JAK是一类存在于细胞质中的蛋白酪氨酸激酶。现在已经发现的有4种JAK（JAK1，JAK2，JAK3和TYK2）,分别转导各种细胞因子受体的信号。细胞因子受体的近膜区有JAK结合部位，而远膜区则有数个酪氨酸残基，可以被活化的JAK所磷酸化。（ｒ-干扰素与JAK1，JAK2结合。）
STAT是信号转导分子和转录激活子。现在已经发现至少有6种STAT分子。STAT分子中都有一个SH2结构域，该结构域可以识别并结合在发生了酪氨酸磷酸化的细胞因子受体上，促进了STAT被JAK磷酸化的反应。另一方面，发生了磷酸化的STAT分子又借助SH2帝结构域相互识别二形成二聚体（同源或异源），并进入细胞核，作为转录因子影响基因的表达，进而改变靶细胞的增殖和分化。
在JAK-STAT通路中，激活后的受体可以与不同的JAK和不同的STAT相结合，因此，该通路传递信号具有多样性和灵活性。
四． TNF-а受体介导的信号转导通路
TNF-受体、IL-1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导信号转导通路都有TNF-R相关因子（TRAF）的参与。TNF-R主要通过NF-ｋB通路，p38MAPK通路以及JNK通路进行信号传递的。
核因子ｋB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子。现在发现，NF-ｋB体系广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。
NF-ｋB在细胞质内与NF-ｋB抑制蛋白（IｋB）结合成无活性的复合物。 当TNF-а作用于相应受体后，通过IｋB的磷酸化使其从NF-ｋB脱落，NF-ｋB得以活化。 活化的NF-ｋB转位至细胞核内，作用于NF-ｋB结合增强子元件，影响多种细胞因子、黏附分子、免疫受体、应急时相蛋白、应急反应蛋白基因的转录。
TNF-受体活化后引起的p38MAPK激活是炎症信号的关键转导分子，受到广泛的关注。 五． TGF-ß受体介导的信号转导通路
转化生长因子ß（TGF-ß）的受体亦属于单跨膜受体。TGF-ß家族的细胞因子参与调节增殖、分化、迁移、凋亡等多种细胞反应。
TGF-ß受体自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。当TGF-ß与受体结合时，受体得以活化。活化的受体催化一类重要的信号分子 Smad 发生丝氨酸磷酸化，磷酸化的Smad分子形成同源或者异源寡聚体后进入细胞核，调节相应基因的转录速度，最后影响细胞的分化。 信号转导途径和网络中存在的一些共同的规律和特点：
1． 细胞对外源信息反应时信号的发生和终止都是一个十分迅速的过程，即可以迅速满足功能调整的需要，已经产生的信号又需要及时终止以便细胞恢复反应状态； 2． 法细胞信号转导过程具有级联放大效应，以保证细胞反应敏感性；
3． 细胞的信号转导系统对不同的受体具有通用性，一些信号转导分子和信号转导途径常常
为不同的受体所通用，而不是每一个受体都有自己完全专用的分子和途径，使得细胞内有限的信号转导分子即可以满足多种受体信号转导的需求； 4． 不同的信号转导通路之间存在广泛的交流。
第七节．细胞信号转导功能与医学
一．信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础 1． 基因突变引起的信号转导分子结构的改变
G蛋白基因（Gas基因突变）突变导致的遗传性疾病-家族性尿钙过低性高钙血症和先天性甲状旁腺素过高症。
2． 化学修饰引起的信号转导分子结构改变
G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常，这些疾病包括：霍乱，破伤风等。
二．细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位。
信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点，尤其是各种蛋白激酶的抑制剂更是被广泛用作母体药物进行抗肿瘤新药的研究。
现在已经发现的蛋白酪氨酸激酶JNK2的专一抑制剂可以用于B细胞白血病的治疗。 ZD1839是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，使EGFR的特异性抑制剂。许多肿瘤都存在EGFR过度表达。
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