丹皮酚的药理活性和药物动力学研究进展

李骅;王四旺;张邦乐

【摘 要】目的:对丹皮酚近年来的药理、药物动力学实验研究作一综述,以提高对丹皮酚的研究水平.方法:查阅大量国内外文献,总结、提炼和阐明丹皮酚的研究前景.结果:丹皮酚具有显著的改善血液流变学、降脂质、抑制脂质过氧化、抗肿瘤、抗炎、镇痛等药理活性.丹皮酚小鼠灌胃体内药代动力学过程符合单室模型;大鼠灌胃丹皮酚的生物利用度仅为28.92%,存在吸收不完全或首过效应;大鼠静脉注射丹皮酚及其包合物,肠道各部位的吸收速率:空肠＞回肠＞十二指肠＞结肠.呈现一级吸收动力学过程,其吸收机制为被动扩散.结论:丹皮酚作为有效中药分子用于开发治疗冠心病、脑卒中等药物具有良好前景,探讨其分子中药组方的药理活性及其药代动力学特征,对创制分子中药、促进中药现代化具有重要意义. 【期刊名称】《亚太传统医药》 【年(卷),期】2010(006)002 【总页数】3页(P110-112)

【关键词】丹皮酚;药理活性;药代动力学;中药分子;分子中药 【作 者】李骅;王四旺;张邦乐

【作者单位】第四军医大学药学系,天然药物学教研室,陕西,西安,710032;第四军医大学药学系,天然药物学教研室,陕西,西安,710032;第四军医大学,药学系,药剂学教研室,陕西,西安,710032 【正文语种】中 文

【中图分类】R285

丹皮酚（Paeonol，Pae），又称牡丹酚，是从中药徐长卿（萝藦科植物徐长卿Cynanchum paniculatum Kitag.的干燥根及根茎）和牡丹皮（毛茛科植物牡丹Aaeoina suffruticosa Andr.的干燥根皮）中分离得到的生物活性物质。丹皮酚是一种小分子酚类化合物，化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，分子量为166，分子式为C9H10O3。丹皮酚味苦、辛，熔点较低（51～52℃），微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、苯和二硫化碳等有机溶剂［1］。 1 提取工艺

从生药徐长卿和牡丹皮中提取丹皮酚的方法主要有有机溶剂浸出法、水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取法等。李玉贤等［2］比较了水蒸气蒸馏法、碱溶液浸泡—酸中和—水蒸气蒸馏法、酸溶液浸泡—水蒸气蒸馏法、盐溶液浸泡—水蒸气蒸馏法4种工艺，优选出直接水蒸气蒸馏法作为实验室从牡丹皮提取丹皮酚的最佳方法。王立等［3］采用醇提法、蒸馏—煎煮法和传统煎煮法对牡丹皮进行提取，丹皮酚的收率依次为2.45%、2.26%、1.15%。实际生产中醇提法后处理复杂，除去乙醇过程中易损失丹皮酚，而蒸馏—煎煮法工艺简便，是牡丹皮提取的一种切实可行的方法。王立红等 ［4］在萃取压力15MPa、 萃取温度52℃、CO2流量3.2L／h、萃取时间2h的条件下对徐长卿进行CO2超临界流体萃取，以丹皮酚收率为指标，与水蒸汽蒸馏法、乙醇提取法进行比较，实验结果表明所得丹皮酚收率高于其它两种方法，显示出超临界萃取法提取温度低、提取率高、时间短等优点。 2 药理作用

2.1 对心、脑血管的作用 2.1.1 抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是冠心病、中风、脑梗死等心脑血管疾病

的主要病理基础。研究表明，在兔、大鼠等多种实验性AS动物模型中，丹皮酚均能降低模型动物血清中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平［5］，具有改善血液流变学、降低脂质、抑制脂质过氧化等作用［6］。 2.1.2 抗心肌梗死作用

丹皮酚能明显减少冠脉结扎致实验性心肌梗死犬的心肌梗死面积、降低心肌梗死程度、减少心肌酶的释放，同时可提高模型犬血清中SOD的活力，增强清除自由基能力，降低血清中MDA的含量，减轻脂质过氧化损伤的程度。其作用机制可能是通过稳定细胞膜，抑制缺血心肌的膜损伤，清除自由基，降低脂质过氧化等发挥作用［7］。

2.1.3 抗心律失常作用

张广钦等［8］采用大鼠心肌缺血再灌注模型观察丹皮酚的抗心律失常作用，结果表明 80mg／kg、160mg／kg 丹皮酚能不同程度降低室颤（VF）及室速（VT）的发生率，缩短其持续时间，并能缩小心肌梗塞范围，抑制SOD活性下降及MDA含量的升高，其机制可能与抗氧化作用有关。侯刚健［9］等用垂体后叶素造成豚鼠急性心肌缺血模型，观察丹皮酚及合剂对豚鼠急性心肌缺血引起的心律失常及其对豚鼠心电图S-T段和T波的影响，发现丹皮酚能明显降低心律失常发生率，延长心律失常间隙时间，缩短心律失常发作持续时间，并有明显的抗心肌缺血作用。

2.1.4 抗脑缺血再灌注性损伤的作用

武继彪等［10］采用大鼠大脑动脉栓塞模型，观察缺血再灌注24h后，大鼠神经功能症状评分、脑梗死体积测定、病理组织学变化以及脑组织匀浆中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）和过氧化氢酶（CAT）的含量，结果显示丹皮酚干预后大鼠神经功能症状评分提高，脑梗死体积缩小，脑缺血再灌注损伤脑组织的病理改变减轻，SOD、GSH-Px、CAT的活性升

高，MDA含量减少，提示丹皮酚保护缺血脑组织的作用机理可能与抗自由基损伤有关。 2.2 抗肿瘤作用

孙国平等［11］通过MTT体外试验法和体内抗肿瘤试验检测了丹皮酚对人红白血病细胞K526、人乳腺癌细胞T6-17和肝癌细胞BEL-7404的细胞毒及抑制作用，发现丹皮酚3.91～250mg／L对人红白血病细胞K562及人乳腺癌基因细胞T6-17的生长均有抑制作用，且抑制率随药物的浓度升高而升高，其IC50分别为25.38和10.81mg／L；对BEL-7404的抑制作用较差，在31.25mg／L浓度下抑制率仅为15.70%，IC50为93.39mg／L，表明丹皮酚对肿瘤细胞的生长抑制作用呈现浓度依赖性，而且对不同的细胞株具有选择性抑制作用。进一步的实验研究发现，诱导细胞凋亡、调节白细胞介素Ⅱ和肿瘤坏死因子的释放可能是丹皮酚抗肿瘤作用的重要机制［12］。 史浩［13］等研究了丹皮酚对人结肠癌 LoVo细胞增殖的影响，发现丹皮酚在7.81～250mg／L浓度范围内均能抑制结肠癌LoVo细胞的增殖，且抑制作用随药物浓度的增加和作用时间的延长而增强，具有明显的量效和时效关系。除了自身具有直接抑制肿瘤细胞增殖的作用外，丹皮酚还对多种化疗药物有增敏作用，其中以丹皮酚和5-脲嘧啶联用的协同作用最为显著［14］。 2.3 增强免疫力作用

丹皮酚能提高巨噬细胞的吞噬功能，使小鼠血清溶血素明显增加，增强二硝基氯苯所致的皮肤迟发性变态反应，对特异性体液免疫功能、特异性细胞免疫功能及非特异性免疫功能均有增强作用［15］。应康等［16］对小鼠进行灌胃给药，注射植物血凝素攻击，观察脾脏指数和胸腺指数及淋巴细胞转化率，结果显示丹皮酚 75.4mg／kg、37.7mg／kg、18.9mg／kg。给药组与对照组相比，脾脏指数、胸腺指数明显升高，淋巴细胞转化率明显提高，表明丹皮酚对小鼠免疫功能有增强作用。

2.4 抑菌作用

早期研究发现丹皮酚在体外l∶15000浓度下对大肠杆菌、枯草杆菌有明显抑制作用，在体外1∶2000浓度下对金黄色葡萄球菌有明显抑制作用，对流感病毒及常见致病性皮肤真菌亦有抑制作用。高健等［17］通过琼脂扩散抑菌试验证明，丹皮酚及其衍生物对受试的白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、短小芽孢杆菌和肺炎克雷伯氏菌4种革兰氏阴性菌、阳性菌皆有明显的抑制作用。 2.5 抗炎作用

武海军等［18］用醋酸致小鼠腹腔炎症模型、角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型对丹皮酚抗炎活性进行研究，当给予不同剂量灌胃治疗后，丹皮酚可明显降低小鼠腹腔毛细血管通透性，显著抑制角叉菜胶所引起的大鼠足跖肿胀，呈现出较强的抗炎作用。 2.6 镇痛作用

刘爱敏等［19］采用醋酸扭体法和热板法观察了丹皮酚的镇痛作用，发现丹皮酚可明显减少醋酸所致小鼠的扭体反应次数，使热刺激所致小鼠疼痛的阈值明显提高，具有明显的镇痛作用。 3 药物动力学研究 3.1 小鼠体内药物动力学

给正常小鼠单次50mg／kg丹皮酚灌胃（ig）给药后，用HPLC法检测不同时间间隔血药浓度，结果显示正常小鼠灌胃（ig）丹皮酚后，体内药动学过程符合单室模型一级吸收，药物进入体内迅速分布，代谢消除也较快［20］。 3.2 大鼠体内药物动力学

大鼠随机分组，分别灌胃和静脉注射丹皮酚10mg／kg，于给药后不同时间采集血样，采用HPLC法测定血药浓度，结果显示丹皮酚不同给药途径的体内药代动力学过程不同，灌胃给药后丹皮酚生物利用度较低，为28.92%，其原因可能与吸

收不完全或首过效应较强有关［21］。

当给予大鼠丹皮酚及其包合物时，肠道各部位的吸收速率按空肠、回肠、十二指肠、结肠顺序下降，药物在肠道内的吸收呈现一级吸收动力学过程，其吸收机制为被动扩散。丹皮酚包合前后在大鼠小肠全肠段（结肠部位除外）都有良好吸收，吸收机制没有发生明显改变，因此，可以考虑将丹皮酚制成丹皮酚-β环糊精在制剂中使用，以提高丹皮酚的稳定性［22］。 4 结语

大量研究证实，丹皮酚是药理活性广泛、高效、低毒，在心脑血管系统疾病和肿瘤防治等方面具有广阔的开发前景和临床应用价值。积极开展丹皮酚与其它中药分子的组方药理活性及其药代动力学等方面的研究，对创制分子中药、促进中药现代化具有重要意义。

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