北京 100142,liaohongwu2015@ 163. com)〔摘要〕通过查阅国内外相关文献，对IIT的研究监管与伦理审查现状与面临的挑战进行讨论与分析，结
合工作实践，提出如下建议对策:从国家制定针对性法规，明确监管部门；医疗机构设立专门制度，完善内部
流程;研究者提升意识，落实质量管理三个方面加强相关法规的制定与分层监管；从研究的科学价值、风险 与获益的合理评估、知情同意充分告知三方面提升伦理审查能力。通过此次研究认为：重视IIT研究的意义
与作用，推动国家相关指南、法规的制定及监管，提升研究者质量管理意识，落实伦理审查，有助于促进IIT 规范、高质量开展，更好地推进药物研究的深度和广度，为循证医学及新药研发提供可靠依据。〔关键词〕研究者发起的临床研究；临床研究监管；伦理审查;科研伦理〔中图分类号〕R-052
DOI10.12026/j. issn. 1001 -8565. 2019.12. 03:〔文献标志码〕A 〔文章编号〕1001 -8565(2019)12 -1518 -05Thoughts on the Supervision and Ethical Review of Investigator - Initiated Clinical Trial(Beijing Cancer Hospital/ Medical Ethics Committee of Beijing Institute for Cancer Research/ Key Laboratory of the
Ministry of Education, Cancer Pathogenesis and Transformation Research, Beijing 100142 , China,E - mail: liaohongwu 2015@ 163. com)Abstract: By referring to relevant literature at home and abroad, this paper discussed and analyzed the current situations of research supervision and ethical review of IIT as well as the challenges it faces， and put forward further
speculation and exploration countermeasures based on work practice. Formulation of relevant laws and regulations and hierarchical supervision should be strengthened from three perspectivesformulating targeted regulations from the state level to definite supervision departmentsetting up specialized systems in medical institutions to improve
LIAO HongwuHAO Chunyi, ZHANG Lei, LU Ting, ZHOU ShunlianLI Jie, , internal proceduresraise awareness among researchers to implement quality management. Specific suggestions of ethical review should be conducted from three aspectsscientific value of researchreasonable assessment of risks
; ; : and benefitsand full disclosure of informed consent. Attaching importance to the significance and role of IIT re-
searchpromoting the formulation and supervision of relevant national guidelines and regulationsenhancing the awareness of research quality managementand implementing ethical review are conducive to advancing standard and high - quality development of IITboosting the depth and breadth of drug researchso as to provide reliable basis for evidence - based medicine and new drug research and development.， ， : ， ， ， ， ， 域，例如罕见病研究、诊断或治疗手段比较、上市
clinical Trial ,IIT)是指由研究者作为申办方主导发 药物新用途等。随着全球新药研发的飞速发展及 起的临床研究，其研究范围通常是制药企业申办的 研究者临床研究意识与能力的提升,IIT数量呈加速 研究 ( Industry Sponsored Trial ，IST ) 的 递增趋势,IIT在整个临床研究体系中的意义与作用* 通信作者，E - mail:xiaotong10241 @ sina. com: ; 研究者发起的临床研究(Investigator - Initiated
KeywordsInvestigator - Initiated Clinical TrialClinical Trial Supervision Ethical ReviewResearch Ethics; ; — 1518 —中国医学伦理学Chinese Medical Ethics2019年12月Dec. 2019第32卷第12期Vol. 32 No. 12逐步凸显，其重要性得到更为广泛的认可。总体来 指南及规范，其主要参照2016年颁布的《涉及人的
生物医学研究伦理审查办法X3］,在具体实施中各
看一方面,IIT与1ST互为补充，可以更好地推进药
,物研究的广度和深度，获得更全面、充分的研究数 据⑴；另一方面高质量的IIT研究数据与结果在一 定情况下可以作为药品注册审评的参考或诊疗指 南修订的一线证据⑵。然而，与IST相对完善的监
，家机构的管理方式与伦理审查程度不一。在一项
“对我国研究者发起的临床研究管理现况调查与分 析”中显示⑷：IIT项目不进行立项管理的占 24.7% ;不一定进行伦理审评的占10.4% ；伦理审
管与规范指南相比，目前我国在IIT项目的监管及
具体实施中存在较多问题,面临诸多挑战包括研
评标准与新药试验项目相同的占48.6% ；较为放
松、易被批准的占43.6% ；更加严格、不易被批准的
“究立项、方案设计、质量管理、风险防控、伦理审查 等。为此，有必要建议国家卫生管理部门制定针对
IIT实施与监管的相关法规与指南，重视医疗机构对
IIT的质量管理及落实伦理委员会对IIT的审查，以
促进IIT规范开展。1 IIT监管与伦理审查现状1.1
国内外对IIT的监管现状美国将IIT) 分为新药临床试验(Investigational New Drug, IND- IIT和非注册临床试验(Non -
IND) - IIT。IND -IIT 需递交 IND 申请,Non -IND
-IIT研究的发起和实施无需向FDA(Food and Drug
Administration ,品药品监督管理局)申报，由所在大 学、医院等研究机构通过审查后即可实施,但规定知
情同意过程需符合美国联邦法规21CFR56和50。其 中,针对上市后超说明书使用的IIT，可参照其是否符 合豁免IND的条件来判断是否递交IND申请。在欧
盟国家,IIT的管理更为严格，其规定所有干预性研究
都必须向药政管理部门递交申请［1］0其他国家的监
管模式部分类似美国，或欧盟,或介于二者之间。相比于欧美等国家对IIT的管理，无针 IIT 研究的 门
目前国内暂
，研究 在的临床研究 理 会 伦理 会审准后实施及监管。对于IIT研究数据的使用也无明
确界定，在肿瘤领域,CFDA于2012年颁布了《已上 市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》⑵，指
出高质量的IIT结果可以作为支持批准增加新适应
症的重要参考，但须满足一定的要求,包括:临床研 究机构、,主要研究者应具备国家 GCP( )Good Clinical-
Practice药物临床试验质量管理规范法规要求的
相应资质、伦理委员会审查批件、详细的方案与研
究数据、规范的质量管理体系与监查记录等。1.2 IIT的伦理审查现状对于IIT的伦理审查，目前国内尚无针对性的 占7.7% ；对IIT项目进行质量管理的占72.6% 0 2 IIT实施中存在的问题及原因分析
2.1监管制度待完善IIT的研究类型复杂多样［5］，与IST相比,IIT的
发起人既是研究者又是申办方，其承担了研究者、
申办方的双重职责，在项目实施体系中缺乏外部有
力的支持与监管。相比于IST,IIT的监管与质量控
制未得到充分的规范与重视，参与研究中心的数量
与受试者总人数均较小。当这类未完全按照GCP
规范开展的非注册研究数据用于药品注册审评时 其研究数据的可信性有待考证，受试者的安全也存
在较大的风险隐患;相比科研课题,IIT研究目的多
与临床诊疗结合更紧密，受试者面临更多不确定的
风险，而在实施过程中上级卫生主管部门往往没有
特定针对IIT的监管与评估措施。因此,IIT就其性
质而言大多介于IST和科研课题之间，又有其自身
的特点，给药品管理部门与卫生行政管理部门的监
管带来更多的挑战，需要部门之间更多的沟通与政
策衔接。2.2伦理审查程度不一近年来随着国家对临床研究及伦理审查的不
范， 国伦理 会
，审查 逐 高， 但 于 家 理 研究发
展的基础不一，加之一些特殊技术层面尚缺乏国家
具体指导文件，导致伦理审查缺乏统一性，各家伦 理委员会审查能力参差不齐［6］0而IIT类项目，由
于其 的范 更 ，
在研究方案的科学设计、数据的收集与评估方面往往更加复杂多变,
尤其是一些探索性创新疗法，由于其技术本身的快
速发展与更新，存在很多不确定性与未知的风险, 对于伦理审查中风险的辨识与把握增加了难度。
同时,IIT类项目由于“法规、政策不明朗”“科研综
合设计知识欠缺” “没有足够的资金支持”以及“缺— 1519 —网址与投稿:http: /yxllx. xjtu. edu. cn乏医院平台支持”等，各机构对IIT的认识与管理程 度不一⑷，在项目实施中存在较多质量问题，受试者 的权益与安全没有得到足够的重视与保障，给伦理委 员会审查也带来重重考验，不仅需要伦理委员会自身 审查能力的提升，还需要研究者自身GCP意识的加
强与医疗机构各管理部门的共同监管与支持。3 对策与建议3.1加强相关法规的制定与分层监管3.1.1国家制定针对性法规、明确监管部门目前各国对IIT的意义与发展日益重视，针对 IIT的管理依据研究风险的大小进行分类，或按照药
品上市许可和已有医疗实践状况进行风险分层管 理已成为总体趋势⑺。在我国，借鉴发达国家监管
经验，从国家层面建立风险等级管理制度与法规， 明确相关管理部门的监管职责与部门间的政策衔 接显得尤其重要。同时，对于涉及超说明书用药的
研究，新医疗技术的临床研究等高风险类研究应不
断探索，建立针对性的指南规范以指导机构合理评 估研究的科学性及充分辨识与评估研究中的风
险-受益比，重视受试者权益保护，规范研究的开
展,并建立定期监督机制，对于不符合条件的医疗
机构及研究风险不合理的IIT予以暂停或终止。
3.1.2医疗机构设立专门制度、完善内部流程由于IIT项目的发起及知识产权均隶属于医疗
机构，从项目质量保障与监管而言,各机构应设立 专门的管理部门及建立相应的管理制度，完善IIT
从立项到伦理审查的规范流程,加强研究过程中的全
程质量评估与综合监管。同时，制定IIT实施指导手 册,明确质量跟踪要求与风险管控措施，加强对研究
者的培训，包括相关法规、临床研究设计、受试者保护 等，均是制度体系中非常重要的部分，有利于确保研 究合规、有序开展,为促进IIT的研究获得高质量的
数据及提高临床应用与转化提供有力的支撑。3.1.3研究者提升意识、落实质量管理除了健全监管法规、医疗机构的管理制度，研 究者主动学习，提升GCP意识，严格全程质量管理,
明确“临床医疗”与“临床研究”的本质区别⑷，是 IIT研究质量保障、受试者权益保护的关键因素。研
究者作为项目发起人和项目全面实施的负责人，应
借鉴 IST 量 理的 范 验， 自 IIT 研
究的— 理意 ，
与受 比， 受试
1520 —的保护，确保研究实施的科学性及伦理合规性，在
研究准备阶段制定严谨、科学的研究方案，诚信、客 观的知情同意书;项目开展前主动立项、获得伦理 委员批准后开展;实施中如实记录研究结果、及时
递交安全性报告。研究者应避免由于临床任务繁
重、缺乏资金支持、缺少必要人员等原因，在研究初 始时设计草率，考虑不全，实施过程中忽略质量管
理与 意 。3.2 落实伦理审查所有涉及以人作为对象的研究都应通过伦理
审查，伦理委员会的主要职责是在临床研究过程中 最大限度地保护受试者权益、促进研究规范发展。
3.2.1研究的科学性审查不科学的或没有科学价值的研究就是不伦理 的，因此IIT的研究目的、科学价值与研究设计的合
理性是伦理审查工作首要评估的部分。限于IIT研
究的性质及国内尚不成熟的监管体系，在审查中， 需要委员更加谨慎，全面评估:①研究开展的价值。 IIT 临床 段比较、 药 新探索，以寻求解决临床诊疗的优化方案及为扩展新
的适应证提供循证学依据。而部分IIT的发起，出
于药
策略的 要， 研究的 义， 实际进行买赠药品的市场营销操作，这种存在严重利 益冲突，违背了科学研究宗旨与伦理准则的IIT,伦
理委员会有权不批准⑼。②研究方案的设计。方
案的 ， 在方 学充分的论证。、
学 可行 等方部分IIT研究者出于自身科研利益的 需求，在研究资金与技术支持尚不具备的条件下盲
目开展。由于缺乏必要的支持，研究方案设计粗
糙、要素不完善;重要的方法学选择、样本量计算不
严谨;研究的监测指标、时间设置不当；可行性缺乏 分论 等。
没 严 科学 、论 的情况下即把受试者处于不确定的风险中，有悖于伦 理原则。对于研究能否开展，在伦理审查中，临床 专业委员,统计学、药学等委员应认真审阅、谨慎分
析，提出质疑。3.2.2 与IIT实施中的风险主要来自:①研究药物的风 险。如超说明书用药中对药品使用的适应证、剂
量、疗程、途径或受试人群的改变;未经验证的联合 用药，药物的相互影响及毒性叠加的风险等;②研中国医学伦理学Chinese Medical Ethics2019年12月Dec.2019第32卷第12期Vol. 32 No. 12究操作的风险。尤其是放射性、侵入性诊断操作设 诱导受试者参加临床研究。这不仅严重违背伦理
置不合理或频率不适当引致的风险;③研究人员与 研究机构资质不匹配的风险。研究团队人员的资
质、既往经验、组成是否合理,研究内容中是否需要 多学科专业医生的共同参与，以及研究机构的场
所、设备、承担此类研究风险的能力是否满足研究
基本要求,均是伦理审查关注的重点；④风险防控
措施与不良事件处理不当的风险。方案中安全监 测指标的设立与检查频率是否适合，风险防控措施
与应急预案是否完备，不良事件处置是否得当，都 直接影响受试者的安全与权益。对于高风险的IIT,如超说明书用药，为全面评 估该药物在新适应证研究中的合理性及药物剂量
选择的安全性，降低研究的风险，研究者还应提供 合理的依据[10]，包括该药物在目标适应证中的作用 机理、动物研究数据或者人体试验性治疗的相关结
果,以及过往研究中药物安全性的回顾数据。此 ， 于 的生 新 IIT， 于其 标 、 临床疗效与潜在风险的认知与评估处在不断地发
展与经验积累的过程,研究者应提供充分的科学文 献及前期研究数据以支持临床研究的设计，同时提
供详尽的质量控制措施及风险的预防与紧急处理 措施，伦理审查应充分了解新技术的发展,结合国
家卫生行政部门相关法规，提高对研究风险的辨识 能力，合理评估研究的风险与获益比，对发生较大 风险可能时，伦理审查可通过缩短跟踪频率或要求
研究者逐例入组受试者，及时提交安全性报告至伦 理委员审阅后方可进行下一阶段的研究。3.2.3知情同意告知伦理审查与知情同意书是受试者权益保护的
重要手段,IIT的知情同意应以GCP为基础,规范书 写内容，严格知情同意过程，遵守科研诚信及相关
法规，实事求是、充分告知。尤其对于IIT中涉及的 特殊风险、费用与补偿等应明确描述。伦理审查应评估知情同意书是否：①语言清 晰、易懂。尤其应明确“临床诊疗”与“临床研究”的 区别，避免受试者在知情同意过程中存在“治疗性 误解”，而使研究者与试受者均暴露在高风险的医
疗环境中;②内容要素完整。研究者应按照GCP要 求，提供内容要素完整的知情同意书，不能为了研 究利益避重就轻,夸大获益可能，或隐瞒潜在风险,原则，也会降低受试者的依从性，甚而延误病情，损 害受试者利益;③特殊风险告知详尽。如在超说明
书用药的IIT中，应如实告知受试者超说明书用药 的情况及可能涉及的风险;在某些联合用药IIT中 应告知两药或多药联合可能致使毒性增加的风险;
细胞免疫治疗研究IIT中，对于细胞因子风暴、二次
肿瘤、基因信息泄露等的风险均应详尽告知，并采 取必要的保护措施;④替代治疗充分告知。研究者
受试 参 研究的 ， 了参 研究 可 的
， 确 受试循完全自愿的原则参与临床试验;⑤明确研究药物
与相关检查的费用。GCP中规定申办者应承担研
究用药和研究所需相关检测项目的费用，对于IIT 同样应严格遵循，对于研究用药与相关检查应给予
免费;⑥合理的保险与补偿。在IIT中，由于研究经
费所限或是研究者意识不足等原因,部分项目未能
提供保险。但无论研究是否购买保险，如果出现与
研究有关的损伤，研究者或其所在医疗机构应对受 试者给予及时的免费治疗，同时根据国家法律给予相
应的赔偿和经济补偿，这一点在知情同意书中必须明
确告知。伦理委员会有必要建议研究者购买保险，或
是建议研究者与资助方签订协议，分担研究的风险分 受试 研究的 展。,
4小结IIT在各国、各机构监管与实施存在差异，国内
各中心对IIT的伦理审核能力与程度也不同，重视
IIT的研究意义与作用，推动国家相关指南、法规的
制定及分层监管，提升研究者质量管理意识，落实
伦理审查，有助于促进IIT规范、高质量开展，更好 地推进药物研究的深度和广度，为循证医学及新药
研发 供可 据。〔参考文献〕[1] 杨志敏.对研究者发起的临床研究的认识和思
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=largePage&id = 143.(下转第1534页)— 1521 —网址与投稿:http: /yxllx. xjtu. edu. cn结合多方面的信息根据被试的实际情况进行合理 的解[3 ] Kaplan R M, Saccuzzo D P. Psychological testing:
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是前期的量表编制，还是过程中的量表施测由卬或
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， 2012.。[5] 施金钗，叶丽频，陈旻.老年病药物临床试验伦
理审查的特殊考量[J].中华医学杂志，2018 ,
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进行实验与此同时还需要不断提高研究人员的 专业素质，在量表编制过程中严格按照标准化的操
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中严格按照测验手册进行对于以弱势群体为研
究对象的实验，要尊重他们的特殊性考虑其独特
。[7 ] Derksen M. Discipline, subjectivity and personali-
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个性，保护他们的权利与收益，在整个实验过程中
严格按照心理学研究的测验程序以及伦理学的规
14(1) : 25 -47.[8 ] US APA WD. Ethical Principles of Psychologists
范进行，这样才能保证心理测验及其测验的结果才
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〔修回日期2019 -11 -25 ]
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Z] . 2016.2017,26(22) ；2714 -2718.[8] 李红英，陈旻，李振良，等.机构伦理委员会能力
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〔修回日期2019-11 -01〕[7]江学维，曹江，梁蓿蓿，等.研究者发起的临床研 〔编 辑吉鹏程〕究的风险评估及伦理审查[J].中国新药杂志，1534 —
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