[6]
以被动发现方式一致，这是多年反复开展“消麻运动”和普及宣传的后续效应。但主动发现病人的力量也不能忽视，要加大专业队伍发现病人的力度，尤其是要落实好国家对麻风病采取报病有奖、免费救治的鼓励和关怀政策，消除社会歧视。⑧ 新发现病例中II级畸残比是病例发现延迟的重要指标，II级畸残比越高，提示病例发现越迟[7]，确诊时Ⅱ级畸残比为3.57%，低于《云南省消除麻风病危害规划
（2011～2020年）》新发病例II级畸残比低于20%的标准，且早期病例有17例（58.62%），晚期病例只有5例（17.24%），平均延迟期13个月，比国家要求的24个月低11个月，说明文山州制定的各项防治策略是行之有效的，防治工作扎实，早期发现病人的工作质量好，要进一步持续推进。
目前，在缺乏针对麻风致病因子采取有效的一级预防措施的前提下，全球麻风的防治主要策略仍然是早期发现麻风病例并提供规则的联合化疗[4]。因此，文山州在今后的麻风防治工作中，要以发现病人为抓手，保持高效、扎实、彻底的消麻运动持续推进。在今后的防治工作中，要进一步围绕高危地区、高危人群开展扫荡式的“消麻运动”，要进一步加强长期外出高危人群的追踪随访和监测力度。同时，强化基层医务人员及皮肤科医生麻风防治知识培训力度，提高麻风防治技能，减少病人的误诊、漏诊及辗转诊治。加大麻风知识的宣传力度，提高群众麻风核心知识知晓率，在消除社会歧视的同时促进患者主动就诊。总之，要精准定位高危地区、高危人群，全面覆盖，不留空白，坚持主动与被动发现相结合，重视“三早”预防，保护人民群众健康。
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【收稿日期】2019-01-25 ※通信作者E-mail：lixiaolan96@hotmail.com ★基金项目：昆明医科大学研究生创新基金（2018S145）
皮肤病与性病 2019年8月第41卷第4期 J Dermatology and Venereology,Aug 2019,Vol. 41,No,4PAN Bang-pin,LI Yi,YANG Jin-lin,LI Xiao-lan（Department of Dermatology, Second Affiliated Hospital, Kunming Medical University, Yunnan, Kunming 650101）·综 述·495【Abstract】 Lupus nephritis (LN) is an organ manifestation of systemic autoimmunity. It is the most common and severe visceral lesion in systemic lupus erythematosus (SLE). LN involves a variety of pathogenesis, which has not yet been fully clarified. This is the difficulty of LN treatment. At the same time, different pathological types of LN may be caused by different pathogenesis. In order to further understand LN, this article comprehensively discusses its pathogenesis and makes a review.【Key words】 Lupus Nephritis;Pathogenesis系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种全身多系统、多脏器受损害的自身免疫性疾病[1]，其特征是异常地产生广泛且异质性自身抗体。狼疮性肾炎（Lupus Nephritis，LN）是SLE最常见、最严重及潜在的内脏损害[2]。尽管LN患者的预后有所改善，但他们当中仍有高达25%的人群约在肾损害10年后发展为终末期肾脏病（End Stage Renal Disease，ESRD）[3]，而且SLE患者最常见的死亡原因包括其病程进展至肾功能衰竭[4]。病理分型按2003年度ISN/RPS分型标准[5]可分为：Ⅰ型（系膜轻微病变性LN）；Ⅱ型（系膜增生性LN）；Ⅲ型（局灶性LN）；Ⅳ型（弥漫性LN）；Ⅴ型（膜性LN），如合并Ⅲ或Ⅳ，作复合性诊断，如：Ⅴ+Ⅲ，Ⅴ+Ⅳ；Ⅵ型（严重硬化型LN），不同病理分型之间可相互转化。需要警惕的是不同病理类型中Ⅳ型LN进展至ESRD的危险因素最高[6]，而ESRD的发生被认为是对LN的发病机制的认识有限和缺乏有效的治疗靶点。故上诉复杂易变的病理分型以及LN多靶点治疗的理论依据都与LN多样复杂的发病机制密切相关。LN发病机制现尚未完全阐明，本文结合国内外研究，对其发病机制进行探讨和综合分析，以期为LN的多靶点治疗和病理分型提供理论依据。1 免疫复合物沉积
免疫复合物（Immune Complexes，IC）沉积是导致LN发病的必要条件，这是目前公认且核心的环节。该过程主要激活补体系统的经典途径，诱导肾组织细胞损伤和局部分泌炎症细胞因子与趋化因子，同时IC在肾脏沉积的位置、免疫系统对IC的反应以及引起局部炎症损伤在很大程度上决定了每个患者[7]LN的病理分型和临床结果。主要包括以下几个方面。1.1 循环免疫复合物（Circulating Immune Com-plexes，CIC）沉积性肾炎 SLE患者自身免疫紊乱及免疫耐受丧失，产生大量自身抗体，在体内形成抗原抗体复合物，并通过血液循环在肾小球内沉积，包括肾小球的系膜区、血管壁、内皮下、基底膜内及上皮下等，通过一系列免疫炎症反应，引起肾小球病变。1.2 原位免疫复合物形成性肾炎 血液中抗体直接与肾小球本身的抗原成分或经血液循环植入肾小球的抗原反应，在肾小球内形成原位免疫复合物，是狼疮性肾炎发病过程的重要机制[8]。研究表明，肾小球内皮细胞、上皮细胞、系膜细胞、基底膜及系膜基质的抗原可以和从狼疮小鼠或SLE患者的血液和肾脏
中提取的抗体直接结合[9]。1.3 自身抗体通过核小体介导与肾脏结合而致病 SLE患者外周血中存在凋亡机制异常，核小体是细胞凋亡的产物。一方面，核小体对含有层粘连蛋白β1的层粘连蛋白具有高亲和力，并且有可能与这些结构形成稳定的分子复合物。而层粘连蛋白β1在LN患者的肾小球基底膜（Glomerular Basement Membrane，GBM）中异常表达，并在原位充当核小体配体。另一方面，核小体具有多个抗原表位，包括DNA、组蛋白等抗原靶位，可诱导机体产生不同特异性抗体，例如抗DNA抗体、抗组蛋白抗体等。以上两个因素使核小体介导自身抗体与肾脏结合，诱导补体活化、炎症细胞浸润及细胞因子释放，诱发LN[7、10]。2 补体系统异常
补体系统异常与SLE发病、病情进展相互关联影响，其中IC和补体系统之间的相互作用是一个关键环节，主要有以下几个方面。① 低补体血症：SLE患者体内形成广泛且大量的IC，而IC主要经过补体系统运输到肝脏脾脏最终被巨噬细胞吞噬，IC大量消耗补体，导致低补体血症。② 遗传性补体系统缺陷：补体系统各成分因结构和/或功能缺陷，最终导致IC和凋亡细胞清除受阻，这些物质可能刺激机体产生自身抗体，诱导SLE的发生。③ 抗C1q抗体：SLE患者体内形成抗C1q抗体，使补体系统的经典途径不能激活，不能有效清除IC和凋亡细胞。
在SLE发病的基础上，补体系统清除IC对SLE和LN起到保护作用，但同时可造成组织病理损伤。一方面，补体系统通过经典途径清除IC的过程中，会形成攻膜复合体（MAC），MAC穿越肾组织细胞的细胞膜，形成中空的跨膜通道，该通道可使水、离子及可溶性小分子等跨膜自由流动，而肾组织细胞内胶体渗透压较胞外高，导致大量水分内流、肾组织细胞肿胀破裂，肾脏滤过膜受损。并且该过程还会合成释放炎症细胞因子和趋化因子，例如可溶性蛋白C3a、C4a、C5a等，招募更多免疫细胞浸润，例如浸润的白细胞通过白细胞补体受体与这些补体结合，从而导致白细胞释放促炎介质和组织损伤因子，包括活性氧和组织降解蛋白酶等，伴随着MAC的形成，共同损害内皮细胞、肾小球基底膜和足细胞，肾小球滤过屏障功能丧失，诱发LN，继而出现血尿、蛋白尿和无菌性脓尿等临床症状；另一方面，IC大量消耗补体导致低补体血症、遗传性补体系统缺陷及抗C1q抗体与C1q结合所致的补体C1q水平降低，三者都会使补
496·综 述·
皮肤病与性病 2019年8月第41卷第4期 J Dermatology and Venereology,Aug 2019,Vol. 41,No,4体系统的经典途径激活受阻，最终导致IC和凋亡细
胞清除障碍，形成恶性循环，刺激机体产生更多的自身抗体，加重肾组织损伤[11-13]。3 免疫细胞异常及细胞因子变化
机体的免疫应答是否正常与免疫细胞，包括固有免疫细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞功能是否正常及各免疫细胞间是否处于平衡状态有关。SLE的发生是免疫内环境失衡造成的，这主要与B淋巴细胞和T淋巴细胞的数量和功能发生异常有关。SLE患者B、T细胞免疫耐受功能丧失，自身反应性B、T细胞多克隆活化，B、T细胞数量增加。同时，SLE患者细胞凋亡异常且凋亡细胞清除障碍，导致大量自身抗原产生。B细胞为专职的抗原提呈细胞Antigen presenting cells，APC），组成表达MHCⅡ类分子。一方面，免疫耐受丧失的B细胞将自身抗原处理加工，通过MHCⅡ类分子分别提呈给CD，激活T细胞启动适应性免疫应答4+/CD8+T细胞识别，一些致敏T细胞通过Ⅳ型变态反应损伤肾组织细胞。另一方面，被激活的辅助性T细胞（Helper T Lymphocyte，Th）分泌多种细胞因子，并与B细胞表面相应的细胞因子受体结合，使B细胞活化、增殖及分化，分泌大量自身抗体，与自身抗原结合形成抗原抗体复合物，这些IC在肾脏沉积，并通过Ⅲ型变
态反应导致肾组织细胞损伤[14、15]
。
此外，T细胞亚群比例失衡也与LN的发生及进展有关，其亚群主要包括Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞和调节性T细胞（Regulatory T Cell，Treg）。Th1细胞可分泌TNF、IL-2和IFN-γ等细胞因子，主要促进细胞免疫应答；Th2细胞可分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等细胞因子，主要促进体液免疫应答。有研究表明Th1/Th2失衡与SLE患者的肾损害相关，且二者比例是LN病理分型的关键因素之一[16]。同时Th1/Th2失衡会导致上述这些细胞因子的失衡，这些细胞因子的失衡不仅直接引起肾组织细胞炎症反应，而且还间接吸引各种炎症细胞在肾组织浸润，活化炎症细胞，增强炎症细胞与肾组织的粘附性，活化的炎症细胞合成并释放炎症介质，加重肾组织细胞损伤[17]
。Th17细胞可分泌IL-17、IL-6和TNF等细胞因子，有研究表明LN的发病与Th17介导的免疫反应有关[18]。Treg细胞则是具有免疫抑制作用，包括天然调节性T细胞（Natural Treg，nTreg）和诱导型调节性T细胞（Inducile Treg，i Treg），能抑制细胞免疫应答和体液免疫应答[19]。有研究发现Th17细胞的发育和Treg细胞有很多相似之处，并且二者的增殖、分化是相互调控的，[20]认为Treg/Th17亚群的失衡是SLE发生的原因之一，而且也与SLE患者的肾脏受累有关，但具体作用机制还未阐明[21]。
Toll样受体（Toll-like Receptors，TLR）是能特异性识别抗原启动免疫反应的整合膜糖蛋白受体，为Ⅰ型跨膜受体，广泛分布于固有免疫细胞、B细胞
和T细胞等[22]
。LN患者由于免疫细胞丧失对自身抗原的耐受性，多种自身抗原与TLR胞外区不同配体结合，促成下游一连串信号分子被召集并产生级联反应，其中主要就是核因子κB（Nuclear Factor Kappa-B，NF-κB）信号通路被激活，NF-κB与细胞核内相应基因特异性结合，启动转录，促进免疫细胞克隆增殖，产生特异性抗体和致敏淋巴细胞，合成与释放各种细胞因子，同时细胞因子又招募各种炎症细胞浸润，在肾外引起适应性免疫应答，在肾内引起肾组织炎症反应[23]。此外，有研究发现SLE患者
CD4+和[24]CD8+
的T细胞、B细胞和单核细胞TLR2均升高，且某些TLR还激活肾实质细胞，如系膜细胞分布有TLR3，肾小球滤过膜的内皮细胞和足细胞分布有TLR2和TLR4[25]，这即增强了免疫反应又加重了肾损伤。4 基因调控异常
环状RNA（Circular RNA，circRNA）是一类新发现的非编码RNA分子，由前体mRNA供价闭合形成，结构上较线性RNA分子更稳定，现较多研究已证实circRNA通过像海绵一样吸收并竞争性结合微小（MicroRNA，miRNA），从而间接影响mRNA，调节基因转录，在多种疾病的发病进展中
有重要的调控作用[26]
。并且circRNA还参与蛋白质翻译。有研究通过转录测序构建了LN患者的肾脏circRNA谱，而circHLA-C为属于有差异表达的circRNA中的一种，该研究显示初发病且未行类固醇及免疫抑制剂治疗的LN患者与正常对照组相比，肾脏组织中的circHLA-C增加2.72倍，miR-150减少66%（P＜0.05），且发现了circHLA-C与miR-150之间有完全匹配的结合序列。同时LN患者组的circHLA-C与蛋白尿、血肌酐、肾活动指数（AI）及新月体肾小球呈高度正相关（P＜0.05），LN患者组的miR-150与circHLA-C呈负相关，miR-150与肾慢性指数（CI）呈正相关。说明circHLA-C可能通过与miR-150结合在LN的发病机制中发挥重要作用[27]，但具体调控机制现尚未阐明。另一项研究显示miR-152能下调肾小管上皮细胞中Ⅰ型胶原蛋白1链基因（COL1A1）的表达来减轻LN的严重程度，并发现LN肾组织中miR-152表达下调，miR-152表达与24小时尿蛋白水平和血肌酐呈负相关[28]。miR-410表达下调也是LN发病机制中的一个新的关键因子，miR-410通过与信使RNA（Messenger RNA，mRNA）的3端非翻译区3'-Untranslated regions，3'-UTR）直接结合来降低IL-6的表达，并通过下调在小鼠肾小球系膜细胞SV40 MES13）中的转化生长因子（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）来抑制肾组织纤维化[29]。众多研究提示人们circRNA和miRNA家族可能成为新的诊断生物标记物和治疗靶点。5 小结
LN的发病机制是复杂多样的，IC沉积、补体系统异常、免疫细胞异常、细胞因子变化及基因调控异
（（（皮肤病与性病 2019年8月第41卷第4期 J Dermatology and Venereology,Aug 2019,Vol. 41,No,4·综 述·497常等致病因素均不是单独存在的，而是相互作用、互为因果共同导致LN的发生发展。可能这些因素只是LN发病机制的冰山一角，但随着基因工程和分子生物学的发展，LN的发病机制有望进一步详细阐明，从而实现通过调控各个发病机制来对LN患者进行多靶点治疗，也为LN的病理分型及多靶点治疗提供依据。参考文献：［1］ Cozzani E,Drosera M,Gasparini G, et al. Serology of Lupus Ery-thematosus: Correlation Between Immunopathological Features and Clinical Aspects[J]. Autoimmune Diseases,2014,(2014):1-13.［2］ Balow JE,Iii HAA. Treatment of Proliferative Lupus Nephritis[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2004, 43(2): 383-385.［3］ De ZSA,Herreradiaz C. Lupus Nephritis: an Overview of Recent Findings.[J]. Autoimmune Dis, 2014, 2012(1): 849684.［4］ Mok CC. Prognostic Factors in Lupus Nephritis[J]. Lupus, 2005, 14(1): 39-44.
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B细胞信号通路相关基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的研究进展★1杨 英，陈晓红※，杨 莹
（遵义医学院附属医院皮肤科，贵州 遵义 563003）
【摘要】 系统性红斑狼疮是一种以多种自身抗体产生，导致炎症和器官损伤为特点的自身免疫性疾病。随着单核苷酸多态性成为【收稿日期】2019-01-03 ※通信作者 ★基金项目：遵义市科技局（遵市科合社字[2014]84号）；贵州省卫计委科学技术基金资助项目（gzwjkj2017-1-040）；贵州省科技厅联合基金资助项目（黔科合LH字[2015]7474号）
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