替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床评价

《中国医学创新》第１ｏ卷第４期（总第２５ｏ期）２０１３年２，ｑ　临历　与实践Ｌｊｎｃｈｕａｎｇｙｕｓｈｊｊｉａｎ　替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌临床评价　刘涛①　刘哲②　张剑③　【摘要】目的：观察替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案治疗晚期胃癌的Ｉ临床疗效及不良反应。方法：３８例晚期胃癌患者，替吉奥胶囊每天　８０　ｍｇ／ｍ。，分２次，餐后口服，ｄｌ￣ｄ１４；奥沙利铂１３０　ｍｇ／ｍ　，静脉滴注３　ｈ，ｄ１；２８　ｄ为１个周期。按ＲＥＣＩＳＴ　１．１标准评价客观疗效，按　ＣＴＣ—ＡＥ　４．０评价不良反应。结果：３８例患者均可评价疗效，其中ＣＲ　２例（５．２６％），ＰＲ　１２例（３１．５８％），ＳＤ　１５例（３９．４７％），ＰＤ　９例（２３．６８％），　ＲＲ　３６．８４％，ＤＣＲ　７６．３１％，中位疾病进展时间（　几ｌ、Ｐ）为７．９个月，中位生存期（ＭＳＴ）为１０Ｉ２个月。不良反应主要表现为骨髓抑制、消化　道反应及外周神经毒性等。结论：替吉奥联合奥沙利铂方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得临床研究和进一步推　广应用。　【关键词】晚期胃癌；　替吉奥；　奥沙利铂；　化疗　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓ一１　ａｎｄ　Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｇａｓｔｒｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ／ＬＩＵ　Ｔａｏ．ＬＩＵ　Ｚｈｅ，ＺＨＡＮＧ　Ｊｉａｎｄ／Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ，２０１３，１０（４）：０２５—０２６　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ　ｅｖａｌｕａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｏｆ　Ｓ１　ａｎｄ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（ＳＯＸ）ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ａ　ｔｏｔａｌ　ｏｆ　３８　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｉｒｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＳＯＸ　ｒｅｇｉｍｅｎ．Ｓ一１　ｗａｓ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｏｒａｌｌｙ，　４０　ｍｇ／（ｍ　・ｄ），ｂｉｄ，ｗｉｔｈ　ａ　ｓｃｈｅｄｕｌｅ　ｏｆ　１４　ｄａｙｓ　ｏｎ　ａｎｄ　７　ｄａｙｓ　ｏｆｆ，ｗｈｉｌｅ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　ｗａｓ　ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ　ｉ＿ｖ．（１３０　ｍｇ／ｍ　）ｏｎ　ｄａｙ　１．Ｔｈｅ　ｒｅｇｉｍｅｎ　ｗａｓ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｅｖｅｒｙ　２１　ｄａｙｓ．Ｔｈｅ　ｅｆｉｆｅａｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ　ｗｅｒｅ　ｅｖａｌｕａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＲＥＣＩＳＴ　１．１　ａｎｄ　ＣＴＣ—ＡＥ　４．０．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｏｆ　ｔｈｅ　３８　ｅｖａｌｕａｂｌｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　２（５．２６％）ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＣＲ），１２（３１．５８％）ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ（ＰＲ），１５（３９．４７％）ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＤ），ａｎｄ　９（２３．６８％）ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）．Ｔｈｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ（ＤＣＲ）ｗａｓ　３６．８４％ａｎｄ　７６．３１％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ　ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ（１］１Ｐ）ｗａｓ　７．９　ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｎ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｔｉｍｅ（ＭＳＴ）ｗａｓ　１０．２　ｍｏｎｔｈｓ．Ｔｈｅ　ｍａｊｏｒ　ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ　ｉｎｃｌｕｄｅｄ　ｍｙｅｌ０ｓｕｐｐｒｅｓｓｉ０ｎ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆＳ－１　ａｎｄ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　ｉｓ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｔｏｌｅｒａｂｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｉｓ　ｗｏｒｔｈｙ　ｏｆ　ｆｕｒｔｈｅｒ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ；　Ｓ－１；　Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ；　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｆｉｒｓｔ－ａｕｔｈｏｒ’ｓ　ａｄｄｒｅｓｓ：Ｔｈｅ　Ｓｉｘｔｈ　Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＸｕｚｈｏｕ。Ｘｕｚｈｏｕ　２２１００２，Ｃｈｉｎａ　ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７４—４９８５．２０１３．０４．０１３　胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于肺　化腺癌３ｌ例，黏液腺癌４例，印戒细胞癌３例。肝脏转移６例，　癌、肝癌，全球每年新发胃癌病例愈百万，其中４１％发生　肺转移５例，肝和（或）肺伴淋巴结转移２４例，肝脏伴胰　在中国；全球每年因胃癌死亡８０万人，中国占３５％，绝大　腺转移１例，肝或肺伴骨转移３例；治疗前三大常规、肝肾　多数胃癌患者发现时已经处于晚期，以化疗为主的综合治疗　功能及心电图、心脏超生等指标无异常。患者均符合以下标　是晚期胃癌的主要治疗手段。经典的化疗方案ＣＦ（ＤＤＰ＋５一　准：（１）病理组织学诊断明确。（２）ＲＥＣＩＳＴ　１．１标准，有一　ＦＵ）和ＥＣＦ（ＤＤＰ＋５一ＦＵ＋ＥＰＩ）的有效率为２０％～４０％＿ｌ】。在　个或一个以上可测量病灶。（３）ＥＣＯＧ评分０—１分，预期生　日本，替吉奥于１９９９年被批准用来治疗晚期胃癌，晚期　存期３个月以上。（４）既往未用过奥沙利铂及口服氟尿嘧啶　胃癌的化疗有８０％以上的病例使用替吉奥，治疗有效率　类药物，距末次化疗时间间隔超过４周。　（ＣＲ＋ＰＲ）可达４４．６％。笔者采集了２０１０年１月一２０１１年１２　１．２治疗方法　口服替吉奥胶囊每天８０　ｍｇ／ｍ　，２次／ｄ，　月就诊于复旦大学附属肿瘤医院的部分门诊和住院患者，其　ｄｌ～ｄ１４，２１　ｄ／周期；注射用奥沙利铂１３０　ｍｇ／ｍ　，葡萄糖稀　中有３８例晚期胃癌患者采用了替吉奥和奥沙利铂联合化疗，　释后静脉滴注３　ｈ，ｄｌ，２１　ｄ／周期。患者完成至少２个周期　现将研究结果报告如下。　的化疗。化疗期间给予５－ＨＴ３受体拮抗剂等药物止吐，嘱　１资料与方法　患者避免进食冷水、触冷物等，临床观察有无奥沙利铂的外　１．１一般资料３８例晚期胃癌患者，男２５例，女１３例，　周神经毒性。明显的骨髓抑制时给予重组人粒细胞集落刺激　年龄４０—７５岁，中位年龄５２岁。组织病理学类型：中低分　因子、促红细胞生成素及白介素一１１等对症治疗，但不无预　防性使用。　①江苏省徐州市第六人民医院江苏徐州２２１００２　１－３疗效及安全性评价每周期化疗前复查三大常规、肝　②山东省郓城县人民医院　肾功能、心电图等。每两个周期化疗结束后进行评价疗效，　③复旦大学附属肿瘤医院　评价时要求复查手段与初始靶病灶检测方式一致。无化疗　通讯作者：刘哲　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．１０．Ｎｏ．４　Ｆｅｂ．２０１３　一２５—　临床与实践Ｌｉｎｃｈｕａｎｇｙｕｓｈｉｊｉａｎ　《中国医学创新》第ｌ０卷第４期（总第２５０　）２０１３ｇ　２ＹＪ　禁忌时方可化疗。疗效评价按ＲＥＣＩＳＴ　１．１标准分为完全缓　（ＰＤ　ｏ有效率（ＲＲ）以ＣＲ＋ＰＲ统计，疾病控制率（ＤＣＲ）　腹泻（４．９％），没有治疗相关死亡。Ｋｏｉｚｕｍｉ等　报道晚期胃　年生存率７１％，中位生存时间１６．５个月，Ⅲ度以上的血　解（ＣＲ），部分缓解（ＰＲ），病情稳定（ＳＤ）和病情进展　癌患者应用Ｌ—ＯＨＰ联合Ｓ－１有效率达５９％，ＭＳＴ　６．５个月，　一以ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ计算。ＣＲ或ｓＤ的患者，化疗结束４周后复查，　分为Ｉ　Ｉｖ度。随访时间从化疗结束始到死亡、失访或随访　案化疗开始至疾病进展。中位生存时间（ＭＳＴ）为治疗开始　至死亡的时间。　２结果　液学毒性包括中性粒细胞减少（２２％），血小板减少（１３％），　奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，是继顺铂和　如症状加重需及时复查。不良反应按照按ＣＴＣ—ＡＥ　４．０标准　贫血（９％），厌食（６％），疲乏（６％），外周神经毒性（４％）。　结束。疾病进展时间（ｔｉｍｅ　ｔｏ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ＴＴＰ）从采用该方　卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，通过产生烷化结合物　作用于ＤＮＡ，形成链内和链间交联，从而抑制ＤＮＡ的合成　及复制。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异　构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。　２．１疗效３８例患者均可以进行评价疗效，其中ＣＲ　２例　奥沙利铂单药应用对５一氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治　疗有效率为２０％，与５一氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联　合方案，有效率高达３２％～５８％。同时，奥沙利铂对胃肠道、　耐受性良好。　替吉奥联合奥沙利铂化疗中主要不良反应：　本组应用替吉奥联合奥沙利铂组成的化疗方案进行治疗　（５．２６％），ＰＲ　１２例（３１．５８％），ＳＤ　１５例（３９．４７％），ＰＤ　９　例（２３．６８％），ＲＲ　３６．８４％，ＤＣＲ　７６．３１％。至２０１１年１２月，　为１０．２个月。　中位疾病进展时间（ＴＴＰ）为７．９个月，中位生存期（ＭＳＴ）　肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，　２－２不良反应中性粒细胞、血小板、血红蛋白的减少，恶心、呕吐、腹　ＣＲ　２例（５．２６％），ＰＲ　１２例（３１．５８％），ＳＤ　１５例（３９．４７％），　泻等消化道反应，外周神经（感觉／运动神经）毒性和肝脏　ＰＤ　９例（２３．６８％），ＲＲ　３６．８４％，ＤＣＲ　７６．３１％，中位疾病进　毒性（转氨酶升高）。骨髓抑制最为常见，其中Ⅱ一Ⅲ度白　细胞下降发生率为２３．６８％；Ｉ～Ⅱ度胃肠道反应（恶心、呕　吐）发生率为２８．９５％；另外Ｉ～Ⅱ度外周神经毒性发生率为　３９．４７％，主要表现为肢端麻木，遇冷加重，一般可自行恢复。　展时间（ＴＴＰ）为７．９个月，中位生存期（ＭＳＴ）为１Ｏ．２个　月，显示了较好的疗效。主要的不良反应是骨髓抑制、消　化道反应、外周神经毒性和肝脏毒性。骨髓抑制较常见，　其中Ⅱ～Ⅲ度中性粒细胞下降发生率为２３．６８％；Ｉ一Ⅱ度恶　３９．４７％，为可逆性剂量限制性毒性，一般都能耐受。替吉奥　肝功能异常均为转氨酶升高，无血清胆红素升高。没有患者　心、呕吐发生率为２８．９５％；Ｉ～Ⅱ度外周神经毒性发生率为　因为出现Ｉｖ度不良反应、不能耐受化疗毒性反应而终止治　疗，无治疗相关性死亡。　３讨论　联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的有效率较高，不良反应可以耐　受，值得临床进一步研究和应用。　参考文献　［１】Ｊｅｍａｌ　Ａ，Ｓｉｅｇｅｌ　Ｒ，Ｗａｒｄ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ［Ｊ】．ＣＡ　Ｃａｎｃｅｒ　局部晚期或远处转移的胃癌患者失去手术机会，化疗是　其的主要治疗手段，有研究表明有效的化疗可以改善患者的　生活质量，延长生存期　】。目前胃癌一线化疗方案主要包含　铂类和氟尿嘧啶类药物。替吉奥是氟尿嘧啶衍生物口服抗癌　剂，包括替加氟（ＦＴ）和吉美嘧啶（ＣＤＨＰ）及奥替拉西（Ｏｘｏ　ｏ　ＦＴ是５一Ｆｕ的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在　Ｃｌｉｎ，２００８，５８（１）：７１—９６．　［２］Ｒｉｖｅｒａ　Ｆ，Ｖｅｇａ—Ｖｉｌｌｅｇａｓ　Ｍ　Ｅ，Ｌ　６　ｐｅｚ—Ｂｒｅａ　Ｍ　Ｆ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ　Ｒｅｖ，２００７，３３（４）：３１５—　３２４．　活体内转化为５一Ｆｕ。ＣＤＨＰ能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用　下从　释放出来的５一Ｆｕ的分解代谢，有助于长时间血中　和肿瘤组织中５一Ｆｕ有效深度，从而取得与５一Ｆｕ持续静脉输　注类似的疗效。Ｏｘｏ能够阻断５一Ｆｕ的磷酸化，口服给药之后，　Ｏｘｏ在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响５一Ｆｕ在　胃肠道的分布，进而降低５一Ｆｕ毒性的作用。有文献报道晚　［３］Ｓａｔｏ　Ａ，ｈｏ　Ｔ，Ｔｏｍｉｔａ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅｒ—ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｉｒａｌｓ　ｉｎ　Ｊａｐａｎ　２００２［Ｊ１．Ｇａｎ　Ｔｏ　Ｋａｇｇｋｕ　Ｒｙｏｂｏ，２００２，２９（９）：　１５２２．　［４］白坂哲彦，佃守犬山，扶他新规．经抗癌剂ＴＳ一１（Ｓ－１）［Ｊ］．癌症　化学疗法，２００１，２８（６）：８５５．　【５】Ｏｈ　Ｓ　Ｙ，Ｋｗｏｎ　Ｈ　Ｃ，Ｊｅｏｎｇ　Ｓ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｓ－１　ａｎｄ　期胃癌使用ｓ一１单药化疗的有效率可达２６％　４９％『３　】。目前，　该药在日本已成为治疗晚期胃肠道肿瘤的一线药物。约有　８０％的晚期肿瘤患者使用该药。０ｈ等０　报道了一项有４１例　晚期胃癌患者参加的Ⅱ期研究试验结果４ｌ例晚期胃癌患者　中２２例ＰＲ（５３．７％），１５例ｓＤ（３６．６％），１例患者ＰＲ，３　例失访。从化疗开始ＭＴＦＰ和０Ｓ分别为４．６、７．８个月，主　要血液学毒性包括２度（４１．２％）贫血，１—２级中性粒细胞　减少（２８．１％），非血液学业毒性３级呕吐（１２．２％）和３级　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ（ＳＯｘ）ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｓ　ａ　ｉｆｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｃａｎｃｅ（Ｊ】．Ｉｎｖｅｓｔ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ，２０１２，３０　（１）：３５０—３５６．　［６】Ｋｏｉｚｕｍｉ　Ｗ，Ｔａｋｉｕｃｈｉ　Ｈ，Ｙａｍａｄａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ　ｐｌｕｓ　Ｓ－Ｉ　ａｓ　ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆｏｒ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅａｎｃｅｒ　（Ｇ—ＳＯＸ　ｓｔｕｄｙ）［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２１（５）：１００１—１００５．　（收稿日期：２０１２—０９—０５）（本文编辑：李静）　一２６一　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｈｉｎａ　Ｖｏ１．１　０．Ｎｏ．４　Ｆｅｂ，２０１　３