细胞因子与肺癌关系的研究进展

医学理论与窦跬２０１７年第３ｏ卷第１７期　Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１７，Ｓｅｐ　２０１７　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｔｈｅｏｒ＆Ｐｒａｃ啊２５３１　细胞因子与肺癌关系的研究进展　戴春　２３７０００　安徽省六安市人民医院胸外科摘要细胞因子广泛分布于人体的组织器官，其不但可以在人体正常组织中发挥作用，也在肿瘤细胞的发生及发展　过程中扮演重要角色。肺癌已成为癌症中重要的组成部分，其日益增长的发病率已得到世界的广泛关注，然而肺癌　的发病机制及其发生发展过程尚不明确。细胞因子与肺癌的关系密切，现有研究对细胞因子与肺癌的关系尚未达成　统一意见。本文综合国内外现有文献，对细胞因子与肺癌之间的关系进行概述。　关键词肺癌细胞因子肿瘤　中图分类号：Ｒ７３４．２文献标识码：Ａ　ｄｏｉ：１０．１９３８１￣．ｉｓｓｎ．１００１－７５８５．２０１７．１７．０１４　肺癌已成为全世界癌症死亡的主要原因，而且　其发病率一直在持续上涨。肺癌中有８Ｏ　都是非　小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ），而研究显示非小细胞肺癌的　５年综合生存率只有１５　，因此对肺癌的早期发现　及治疗都显得尤为重要。　医学界将细胞因子当作研究主流的时间已有　１．２　白细胞介素４（Ｉ　４）　ＩＬ一４是一种细胞因子，　在不同的细胞类型中调节多个生物过程，如增殖、分　化和凋亡。ＩＬ－４发挥其功能通过激活其两种受体　（ＩＬ－４Ｒ），Ｉ型受体由ＪＡＫ１一ｂｏｕｎｄ　ＩＬ广４Ｒｄ和　ＪＡＫ３一ｂｏｕｎｄ　７（ｙｃ）相结合　］。ＩＬ＿４的Ⅱ型受体也　被Ｉ　１３所使用，因此，在许多表达１Ｉ型受体的细胞　中Ｉ　４和ＩＬ－１３有许多重叠的生物功能。Ｉ　４也　是一种抗炎细胞因子，它已被证明可抑制促炎因子　Ｉ　１Ｂ和ＴＮＦ＿ａ的活性及其产物ｌ＿６］。研究认为，ＩＬ＿　１０年之余。通过对其表达进行检测，有助于总结生　物学作用，探讨内在的发病机制。早先的研究发现　在肺癌细胞周围的微环境和肺癌周围的间叶组织中　都发现了大量的细胞因子和炎性细胞ｌ＿】］，之后的研　究也已证明细胞因子介导的慢性炎症是肿瘤发生、　４的抗炎作用是通过减少ＩＬ＿ｌＪ３诱导的环氧合酶　（ＣＯＸ－２）的表达和其他促炎酶的产生，如基质金属蛋　白酶（ＭＭＰｓ）。ＩＬ＿４不但可以抑制炎症的发展，许　多研究也表明ＩＬ－４也可以抑制肿瘤的生长。相关　学者＿７］也证明了：肺癌细胞中，ＩＬ厂４能够刺激ｌ５羟　发展过程中的重要因素。因此可以通过对细胞因子　的检测反映肺癌的病情发展情况，甚至可以通过细　胞因子治疗肺癌。　根据不同的功能，可对细胞因子进行划分：白细　胞介素、干扰素、生长、趋化、肿瘤坏死、集落刺激以　基前列腺素脱氢酶（１５－ＰＧＤＨ）表达下降或者是受　限，和肺部肿瘤的形成有直接关联，而且！Ｌ－４诱导　产生１５一ＰＧＤＨ是通过ＰＩ一３Ｋ／Ａｋｔ，ＰＫＣ和三种不　及转化生长因子一Ｇ。以下将对细胞因子及其与肺癌　的关系做简单的介绍。　１白细胞介素　同的ＭＡＰＫｓ通路。　１．３　白细胞介素６（ＩＬ－６）　ＩＬ＿６多是由单核巨噬、　内皮以及淋巴三种细胞组成。作为细胞因子，ＩＬ－６　有突出的多效应。炎症、肿瘤以及组织坏死，均能够　产生抗原并诱导免疫细胞ｘ，－ｊ－ＩＬ－６进行分泌，而血清　中同样会出现大量的ＩＬ－６。研究证实，ＩＬ－６和肿瘤　形成、演变、侵袭以及转移有直接的关联＿８］。在以肿　白细胞介素（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）由淋巴、单核以及　其他各种非单个核细胞形成。细胞中，ＩＬ能够彼此　影响，成功造血、促进免疫调节和诱导炎症。　１．１　白细胞介素１（ＩＩ，１）　ＩＬ＿１可分为ＩＩ，１ａ，ＩＬ厂　１ｐ和ＩＬ厂１ｒａ，白介素一１ｐ是一种参与急性和慢性炎　症反应的促炎细胞因子。其主要是通过血液单核细　胞和组织巨噬细胞产生，肺上皮细胞也能产生这种　细胞因子并对其具有应答反应。在肺功能不同的吸　烟者与非吸烟者的肺泡灌洗液中检测到ＩＬ－Ｉ￣和　瘤细胞为实验对象的细胞实验中发现　］，ＩＬ－６通过　抑制机体的抗凋亡系统，对促血管形成蛋白进行刺　激等多种途径，使肿瘤得到很快地生长；鼠类实验再　次得知：ＩＬ－６抗体能够对肿瘤成长起到明显的中止　作用。有研究表明［１０＿，在人类的多种肿瘤细胞上均　ＩＬ一受体拮抗剂（ＩＬ－ｌｒａ）的含量也是不同的，这表明　了ＩＬ＿１参与吸烟者肺部疾病发展的全过程＿２Ｊ。很　多关于的研究都证实了ＩＬ－ｌ￣３有助于肺癌的发展。　ＩＬ－Ｉ￣被分泌到癌细胞周围减少了血管生长因子从　癌细胞和间质细胞的分泌，从而促进了肿瘤的生　长［　。ＩＬ－Ｉ￣也通过多种通道促进了肺癌的转移包　括肺癌细胞的黏附、浸入和肿瘤血管的生成＿４］。由　此可见ＩＬ厂１不但是促炎因子，其也可以促进肺癌的　生长与转移。　发现有ＩＬ－６Ｒ（白介素６受体）的高表达，如前髓细　胞性白血病、胶质母与星形细胞瘤以及肝癌等。胶　质细胞瘤相关的研究证实，１１．－６在肿瘤组织中检测　出的表达要比其他部位高出很多，且和生存期之间　存在直接的负相关。近年业界对ＩＬ－６具体的信号　通路或者是肿瘤形成也进行了研究，现已找到对该　通路进行抑制的靶点药物，这也给肿瘤患者带来了　２５３２　Ｊ　ＭｅＧ　Ｔｈｅｏｒ＆Ｐｒｏ）ｃ＝Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１７，Ｓｅｐ　２０１７　２０１７年第３０卷第１７期　医掌理论与基襄萋　新的希望¨ｌ　。　１．４　白细胞介素８（ＩＩ　８）　ＩＩ　８主要是由人血液　（２）提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离　子产生；（３）抗感染；（４）诱导发热，并对急性期蛋白　进行刺激，诱导合成；（５）诱导髓样白血病细胞快速　分化成巨噬细胞；（６）诱导细胞大量地增殖，促进分　单核细胞、内皮细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、成纤维　细胞、软骨细胞、人类多种肿瘤细胞等分泌。细胞中　ＩＩ　一８是诱导产生的，常见的诱导剂有ＩＩ　一１、ＴＮＦ　、　ＰＨＡ和Ｉ　ＰＳ等。而在人体肿瘤细胞中ＩＬ　８的分　泌可分为两类ｌ１　：（１）如甲状腺癌、黑素瘤以及鳞状　化。研究发现ｌ１　，作为典型的转录因子，Ｐ５３蛋白能　够对细胞增生发挥刺激作用。在此基础上，它还可　介入细胞凋亡。部分细胞因子，同样也可对Ｐ５３表　达进行调节，对Ｐ５３在细胞凋亡中的作用进行干　扰，和抗肿瘤本身的活性有明显的关联。有学者【　细胞癌等，均可形成ＩＩ　一８。（２）星状细胞瘤、肾细胞　癌以及肝癌等，唯有受到ＩＬ　１或者是ＴＮＦ—ａ等因　子的刺激作用，方可分泌ＩＩ　８。ＩＩ　８，同样也是对肺　癌细胞形成与肺癌血管重建有一定作用的因子，在　研究证实：ＴＮＦ—ａ能够和肿瘤细胞受体进行特异性　的结合，对Ｐ５３蛋白自身的表达进行抑制，参与细　肺癌形成与演变中有重要作用。早先的研究＿１　３¨得　知：炎症因子同样也能和肿瘤细胞之间起作用，对肿　瘤生长及其免疫应答进行调节。有学者ｌ　】通过　ＲＴ—ＰＣＲ法，对ＮＳＣＩ　Ｃ手术所得的切除组织进行　观察，同时检测了ＩＬ－８　ｍＲＮＡ的具体含量，得知　ＩＩ一８　ｍＲＮＡ与微血管个数呈正相关。由此可见，　ＩＩ　一８可促进肺癌的血管生成从而加快肿瘤的生长。　ＩＩ．８对肺癌的转移同样有重要作用，研究发现，肺　癌骨转移病患和没有出现转移的病患相比，其血液　中往往会检出更多的ｌＩ，８，故推测１１＝８也可促进肺　癌细胞的转移。正是ＩＬ－８具有以上性质，许多学者　已开始研究抑制ＩＬ－８表达的新型药物来治疗肺癌。　１．５　白细胞介素１０（１１７１０）　ＩＩ　一１０是一种由多种　细胞产生的免疫调节性细胞因子，主要生物学功能　是限制和终止炎症反应，调控免疫细胞的分化和增　殖。动物试验发现：对肿瘤而言，ＩＬ　１０的影响往往　是双方面的。它能够加速肿瘤的生长，同时也有明　显的抑制作用。ＩＬ－１０的出现，对抗肿瘤免疫反应　起到了明显的抑制，促使癌症最终形成。ＩＬ－２启动　子状态下ＩＬ－１０水平的转基因小鼠试验中，已证实　上述观点［１　，该类小鼠，很难再对原性肿瘤起到阻　碍作用，但是，给予抗ＩＩ　一１０抗体后小鼠便再次拥有　抗癌应答。相反，ＩＩ　１Ｏ同样也能够对肿瘤细胞产　生作用．或是对免疫细胞后续的浸润带来间接的干　扰，从而对新生血管起到相应的抑制效果，阻碍其生　成。研究发现ｌ１　，肺癌患者外周血中，随着Ｔ细胞　数量的增多，ＩＩ　一１Ｏ的表达也逐渐增高，而且随着肺　癌患者的ＴＮＭ分期越晚，ＩＩ　一１Ｏ的表达水平越高。　以上结果说明：１１７１０水平随着肺癌浸润转移程度　的增加而升高，从而进一步改变宿主对肺癌细胞的　反应，使肺癌细胞逃避机体的免疫杀伤作用。　２肿瘤坏死因子　肿瘤坏死因子（Ｔｕｍｏｕｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）　主要由活化的巨噬细胞、ＮＫ细胞及Ｔ淋巴细胞产　生。ＴＮＦ分为ＴＮＦ“和ＴＮＦ—ｌ３，巨噬细胞分泌出　来的ＴＮＦ，即ＴＮＦ＿　。Ｔ淋巴细胞分泌的淋巴毒素　（Ｉ　ｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ，Ｉ　Ｔ），且口ＴＮＦ—ｌ３。ＴＮＦ—ａ和ＴＮＦ—Ｊ３　之间，有３Ｏ　比例的同源性。不过，二者的受体基　本相同。ＴＮＦ总活性中，ＴＮＦ—ａ的占比为７０　～　９５　。平时所指的ＴＮＦ基本为ＴＮＦ－￣。ＴＮＦ的　生物学作用主要分为：（１）杀伤或抑制肿瘤细胞；　胞增殖以及凋亡的整个过程，使细胞能够加速凋亡，　突出细胞毒效力，并对肿瘤细胞进行杀灭，对肿瘤起　到显著的抵抗作用。ＴＮＦ－￣，多是由激活成功的Ｔ　淋巴细胞形成，由于免疫系统的协同，其同样有抗肿　瘤之效。实验表明肺癌患者血清中ＴＮＦ一（３的表达　也会有所下调。恶性程度越严重，ＴＮＭ分期上升　越明显，该种抑制效果也会更突出。文献认为，若肿　瘤患者机体的免疫抑制被成功解除，其ＴＮＦ口水平　也将显著地上升。血清ＴＮＦ－￣水平的波动，能够体　现机体真实的免疫功能。　３干扰素　干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）属于典型的糖蛋白。　人类身体内已找到ａ、Ｂ以及　这三种不同的类型。　ａ型干扰素（ＩＦＮ—ａ），多源自白细胞；８型干扰素　（ＩＦＮ—Ｊ３），则是由成纤维细胞直接分泌；而　型干扰　素（ＩＦＮ一　），则多是由免疫系统内部的Ｔ、自然杀伤　两种细胞予以分泌。上述ｉ种均为代表性的病毒抑　制剂，其抗癌效果突出。８０年代开始，人类便对十　扰素方面的研究逐渐深入，又将ＩＦＮ作出分型。Ｉ　型：ＩＦＮ—ｄ、ＩＦＮ　８。ＩＦＮ—ａ，同时包含２０多个不同的　亚型，而ＩＦＮ　，则只有唯一的１个。Ｉ型十扰素，　对病毒复制有一定的抑制效果，能够防御寄生虫，对　多种细胞繁殖有很好的阻碍作用，有助于提升免疫　细胞自身的杀伤活性、介入免疫调节和对肿瘤进行　抵抗等多重作用。Ⅱ型：ＩＦＮ　，亚型同样为１个。　除抵抗病毒和抑制增殖活性之外，其生物学活性体　现为免疫调节。Ⅲ型：ＩＦＮ　Ｘｌ（ＩＩ　一２９）、ＩＦＮ　Ｘ２（ＩＩ　２８ａ）以及ＩＦＮ入（ＩＬ　２８ｂ）。干扰素在抗肿瘤方面也　发挥着重要作用，人体正常细胞发生恶变是因为细　胞正常周期发生改变或细胞的生长突破了其本身的　周期控制点，细胞的生长周期严重失衡，促使恶性　增生。ＩＦＮ能够对周期素（ｃｙｃｌｉｎｓ）及其依赖性蛋　白激酶（ＣＤＫ）进行抑制。肿瘤细胞，也不会再由　ＧＯ转化为Ｇ１期。ｌ９９６年，有研究［】９］已证实：通过　对周期素Ｄ３、ＣＤＣ２５Ａ基因进行有效地抑制，ＩＦＮ—　能够降低周期素Ｅ、Ａ及其激酶，诱导细胞处于和　ＧＯ期相接近的静止状态。近些年出现的综合疗法，　让业界和患者均相当重视，ＩＦＮ便是价值最突出的　类型，有抵抗病毒、调节机体免疫、抑制细胞生殖和　对细胞分化进行加速等多项功能，现被普遍地用于　抗肿瘤治疗。有学者Ｅｅｏ］观察到ＩＦＩ１６（干扰素诱导　二　医堂堡－＾与窦矗目Ｅ　２０１７年第３０卷第１７期　Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．１７，Ｓｅｐ　２０１７　Ｊ　Ｍｅａｌ　Ｔｈｅｏｒ＆Ｐｒａｃ冈２５３３　蛋白１６）可以使小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）细胞株生长受　到抑制，减少细胞集落形成，从而限制小细胞肺癌的　发展。该实验也证明了ＩＦＮ—　和ＩＦＮ—Ｔ可以诱导　小细胞肺癌肿瘤细胞株细胞表达ＩＦＩ１６。　４集落刺激因子　结合集落刺激因子（Ｃｏｌｏｎｙ—ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，　ＣＳＦ）本身的作用范畴，可将其分成粒细胞ＣｓＦ（　ＣＳＦ）、粒细胞、巨噬细胞ＣＳＦ（Ｍ—ＣＳＦ）以及多集落　刺激因子（ｍｕｌｔｉ—ＣＳＦ，也被叫做ＩＬ－３）。研究表明，　集落刺激因子（ＣＳＦ）不仅在血液系统中具有刺激造　血的功能，其在肿瘤组织中对肿瘤的发生、发展也起　到一定的促进作用。Ｇ－ＣＳＦ可进行旁分泌，并对肿　瘤间质发生作用；通过对肿瘤间质进行调节，调整机　体的微环境，使肿瘤恶化。实体肿瘤中，肺癌能够分　泌出大量的Ｇ－ＣＳＦ。研究证实＿２１］，术毕血清中的　ＣＳＦ水平要比术前显著更低，手术前后该指标的变　化与术后肿瘤负荷降低肿瘤细胞分泌Ｇ－ＣＳＦ减少　有关，该研究也证实了正是由于术后肿瘤已经被切　除，使得肿瘤细胞不会再对Ｇ－ＣＳＦ进行大量分泌，　中性粒细胞数量也会减少。这些研究结果都说明了　ＣＳＦ与肺癌的发生及发展有关，但其对肿瘤细胞的　作用机制尚不清楚。　５生长因子　生长因子（Ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ）即和细胞膜受体之　间进行特异性结合，能够对细胞生长起到较好的调　节作用，是典型的肽类分子。肿瘤细胞能够进行自　主性生长，无需对生长因子有强烈的依赖作用。生　长因子数量较多，如表皮生长因子类（ＥＧＦ）、成纤维　细胞生长因子（ｃ￣ＦＧＦ、￣３ＦＧＦ）、类胰岛素生长因子　（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－Ⅱ）、神经生长因子（ＮＧＦ）、白细胞介　素类生长因子（ＩＬ厂１、ＩＬ厂１、１１．－３等）、红细胞生长素　（ＥＰＯ）等。生长因子大多对肿瘤细胞的生长起到促　进作用，如肿瘤生长过程中，促血管、抗血管两种不　同内皮细胞生长因子维持的相对平衡就会被打破，　多种致癌因素导致促血管内皮细胞生长因子的数量　增加，从而导致肿瘤周围的血管大量增生，为肿瘤提　供了优越的生长环境。　６趋化因子　趋化因子（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ）是一类可以调节细胞　运动和迁移的细胞因子超家族。趋化因子可分为：　ＣＸＣ、ＣＣ、ＣＸ３Ｃ、Ｃ４四个亚族。研究发现，ＣＸＣ趋　化因子受体２（ＣＸＣＲ２）在多种肿瘤中高表达，ＣＸ－　ＣＲ２可导致恶性黑色素瘤、肺癌和胰腺癌等肿瘤生　长加快、血管生成增加并促进肿瘤转移＿２　。近年，　抑制肿瘤血管生长已成为治疗肿瘤的重要切人点，　趋化因子家族也已成为近年研究热点，特别是针对　ＣＸＣＲ２的靶向治疗。　综上所述，肺癌的发病率逐年增高，其死亡率并　未下降，很多病人在就诊时就已进入肺癌的中晚期　（ＩｌＩ、ＩＶ期），从而丧失了手术治疗机会。细胞因子的　发现就为肺癌病人的早诊、早治带来了希望，一些细　胞因子的检测不但可以预测肿瘤的发展，而且部分　细胞因子也可以作为肿瘤的靶向治疗位点，为肺癌　的治疗带来新的希望。　参　考　文　献　［１］Ｊｏｏｓ　Ｌ，ＭｃＩｎｔｙｒｅ　Ｌ，Ｒｕａｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＬ－ｌｂｅｔａ　ａｎｄ　ＩＬ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｈａｐｌｏｔｙｐｅｓ　ｗｉｔｈ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｄｅｃｌｉｎｅ　ｉｎ　ｌｕｎｇ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｍｏｋｅｒｓ（Ｊ］．Ｔｈｏｒａｘ，２０１１，５６（１１）：８６３—８６５．　［２］Ｘｉｕｌｉｎｇ　Ｃｈｉ，Ｈｓｉｎ—Ｈｓｉｕｎｇ　Ｔａｉ．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４　ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　１　５一　ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（１５一ＰＧＤＨ）ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ＥＪ］．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｅｉｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，３１６　（１４）：２２５１－２２５９．　［３］Ｋ　Ｆｉｚａｚｉ，ＪＳ　Ｄｅ　Ｂｏｎｏ，Ａ　Ｆｌｅｃｈｏｎ，ｅｔ　ａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ（ＣＮＴＯ　３２８）．ａｎ　ａｎｔｉ—ＩＬ－６　ｍｏｎｏｅｌｏｎａｌ　ａｎ—　ｔｉｂｏｄｙ　ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ／ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ　ｖｅｒｓｕｓ　ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ／ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ　ａｌｏｎｅ　ｉｎ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔ—　ａｎｔ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ￣Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，４８（１）：８５－９３．　１－４］Ｎ　ｉｌｓｓｏｎ　ＭＢ，Ｌａｎｇ　ｌｅｙ　ＲＲ，Ｆｉｄ　ｌｅｔ　Ｕ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋ　ＩＬ－６，Ｓｅ—　ｃｒｅｔｅｄ　ｂｙ　Ｈｕｍａｎ　Ｏｖａｒｉａｎ　Ｃａｒｃｉｎｏｍ　ａ　Ｃｅｌｌｓ　ｉｓ　ａ　Ｐｏｔｅｎｔ　Ｐｒｏａｎ—　ｇｉｏｇｅｎ　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ（Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（２３）：１０７９４－１０８００．　Ｅ５］Ａｄｒｉａｎ　ＯＨａｒａ，Ｆｅｉ—Ｌｉｎｇ　ＩＡｍ，Ｄａｗｎ　Ｊ，ｅｔａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎ—　ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ　ｂｙ　ｍａｃｒｏ—　ｐｈａｇｅ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ　ｍｅｄｉｕｍ＝Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＬ－６　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ—ｄｅｒｉｖｅｄ　ＩＬ－１１￣（Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１２，　３４９（２）：２３９－２４７．　［６］　Ａｎｇｅｌｏ　ＬＳ，Ｔａｌｐａｚ　Ｍ，Ｋｕｒｚｒｏｃｋ　Ｒ．Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｖｏｌｖｅ—　ｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐ５３［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒａｓ，２０１２，６２（３）：９３２－９４０．　１－７］苗雪，官杰．ＩＩ，８的研究进展［Ｊ］．齐齐哈尔医学院学报，　２０１１，３２（２２）：３６９３—３６９４．　ｒ８］Ｂｏｌｄｒｉｎｉ　Ｉ，Ｇｉｓｆｒｅｄｉ　Ｓ，Ｕｒｓｉｎｏ　Ｓ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－８　ｉｎ　ｎｏｎ　ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｐａｔｔｅｒｎ　ａｎｄ　ｐ５３　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ￣Ｊ］．Ｌｕｎｇ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５０（３）：３０９—３１７．　１－９］Ｌｏｐｅｚ　ＭＮ，Ｐｅｓｃｅ　Ｂ，Ｏｎｆｒａｙ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｕｎｔｈｅｔｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈｏ—　ｍｏｌｏｇｏｕｓ　ｔｏ　ＩＬ－１０　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｄｏｍａｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｍｏｎｏｃｙｔｅ　ｄｉｆｆｅｒ—　ｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｔｏ　ＴＧＦ－￣３　ｔｏ　ｌｅｒｏｇｅｎｉｃ　ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎ　Ｂｉｄ—　ｏｇｙ，２０１１，２１６（１０）：１１１７—１１２６．　ＥｌＯ］Ｃｏｕｐｅｒ　ＫＮ，Ｂｌｏｕｎｔ　ＤＧ，Ｒｉｌｅｙ　ＥＭ．ＩＬ－１０：ｔｈｅ　ｍａｓｔｅｒ　ｒｅｇｕｌａ—　ｔｏｒ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　ｔｏ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，１８０（９）：　５７７１－５７７７．　Ｅｌｉ］杜凤兰，绳晋雅，郭志娟，等．肺癌患者外周血调节性Ｔ细胞　和ＩＬ－１０的检测及其意义ＥＪ３．中国肿瘤临床，２０１２，３９（６）：　３２５—３２７．　Ｅ１２］夏晖，于长海，张宜明，等．肿瘤坏死因子一ａ对人肺癌Ａ５４９细　胞的放疗增敏作用ＥＪ］．南方医科大学学报，２０１２，３２（４）：　１３８１－１３８３．　［１３］孙文利，许顺．肺癌患者血清ＴＮＦ－Ｉ／和外周血Ｔ淋巴细胞亚　群变化的研究ＥＪ］．中国医科大学学报，２００８，３７（６）：７９２—７９３．　［１４］李强，韩霭辰，郑博，等．干扰素的基础与应用进展［Ｊ］．现代生　物医学进展，２０１３，１３（２）：３７５—３７８．　［１５］Ｋｉｍ　ＥＪ，Ｐａｒｋ　Ｎ，Ｎｅｌｋｉｎ　ＢＤ．ＩＦＩ１６　ｉｓ　ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉａｔｏｒ　ｏｆ　ｇｒｏｗｔｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｌｅｕ—　ｋｅｍｉａ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ／ＪＡＫ／ＳＴＡＴ　ｐａｔｈ　ｗａｙ　ｉｎ　ｍｅｄｕｌｌａｒｙ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００５，２８０（６）：４９１３．　［１６］Ｔａｋａｏｋａ　Ｓ，Ｙａｍａｎｅ　Ｙ，Ｎｉｓｈｉｋｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｌｅｖａｔｅｄ　ＩＬ－６，ｌｅｕｋｏ　（下转第２５３６页）　２５３６　Ｊ　ＭｅＧ　Ｔｈｅｏｒ＆Ｐｒａｃ　Ｖｏ１．３Ｏ，Ｎｏ．１７，Ｓｅｐ　２０１７　２０１７年第３０卷第１７期　医警理礁与　壁：　猛进的发展，从分子及细胞生理角度上研究了创面　修复的过程，一大批治疗慢性溃疡的生长因子产品　，　Ｅ１２；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ　ＭＧ，Ｆｅｎｇ　Ｘ，ｃｌａｒｋ　ＲＡ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉ　ｉ“ｗｏｕｎｄ　ｈ　ｌＩｎｇ［－Ｉ］．Ｊ　ｉｇ　Ｄ。　。ｌ　ｓｙ　ｐ　Ｐ　，　ｏｏ。，　（　’：　种统＝共　訾　南　！　登　实际情况综合使用多种确切有效的方法，通常能获　得明显疗效，但部分溃疡伤Ｈ综合治疗后效果仍欠　佳，仍需要在创面愈合机理上深入研究，不断地提出　。．等　常　，　曼　三　要　～溃疡处　报，］．Ａ　ｔｔＪ　￣－Ｊ￣黼＂ＯＪＡ．，罗晓红浒瑞元，等．糖尿病足截肢患者下肢足替Ｆ＝ｊ　Ｐ￣＇ｊｉＪ啼／ｊ，　善　生　．。享　大学学　２０１５，３７（１１）：１３１８—１３２ｏ，１３７３．　，Ｅ１４］周凤燕杨斌，马付坚．外用碱性成纤维细胞生长因子在糖尿　病足溃疡的疗效分析（Ｊ］右江民族医学院学报，２０１３，３５（４）：　参　考　又　献　联合藻酸盐敷料治疗老年人慢性溃疡创面［Ｊ］．现代医学，