肿瘤微环境：各种癌症治疗的最新进展

摘要：这是关于不同类型的癌症治疗的综述。我们旨在分析肿瘤微环境和几种癌症的治疗应用和有效性的最新趋势。传统上，癌症治疗是基于肿瘤细胞的。已经研究了针对高度增殖突变肿瘤细胞的手术，放疗，化疗和免疫治疗等方法。肿瘤微环境描述了肿瘤中的非癌细胞，并能够研究癌细胞对治疗过程的行为和反应;它包含在一个组织中，可能对肿瘤行为和对治疗的反应具有预测意义。这些包括成纤维细胞，免疫细胞和构成血管的细胞。它还包括肿瘤中存在的所有细胞产生的蛋白质，这些细胞支持癌细胞的生长。通过使用肿瘤分子和细胞谱监测肿瘤微环境的变化，随着肿瘤的进展，对于识别细胞或蛋白质靶点以预防和治疗目的至关重要。

abstract：This is a review regarding different types of cancer treatments. We aimed at analyzing the tumor microenvironment and the recent trends for the therapeutic applications and effectiveness for several kinds of cancers. Traditionally the cancer treatment was based on the neoplastic cells. Methods such as surgery, radiation, chemotherapy, and immunotherapy, which were targeted on the highly proliferating mutated tumor cells, have been investigated. The tumor microenvironment describes the non-cancerous cells in the tumor and has enabled to investigate the behavior and response of the cancer cells to a treatment process; it consists in a tissue that may have a predictive significance for tumor behavior and response to therapy. These include fibroblasts, immune cells and cells that comprise the blood vessels. It also includes the proteins produced by all of the cells present in the tumor that support the growth of the cancer cells. By monitoring changes in the tumor microenvironment using its molecular and cellular profiles as the tumor progresses will be vital

for identifying cell or protein targets for the cancer prevention and its therapeutic purposes.

关键词；突变、亚克隆、肿瘤内异质性、下一代测序

为了了解肿瘤是如何从基因组中生长出来的，我们需要了解突变和选择，以及这两个过程是如何共同塑造基因组中突变的模式和频率的。突变和选择是紧密交织在一起的，因为新的突变可能产生新的适应性特征，从而驱动选择，相反，新的微环境选择压力（例如靶向治疗）可能意味着先前存在的突变变得适应性，从而增加频率。一般来说，突变被认为是一个随机过程；任何突变都可能在任何时候以一定的概率（低概率和/或波动概率）发生，而选择是非随机的，[[1]]只有特定的突变在给定的环境中是自适应的。例如，APC基因的正常功能丧失为肠道细胞提供了明显的选择性优势，但肺细胞则没有，尽管推测APC突变在两种组织中的发生率相当。因此，在肿瘤中观察到特定突变的频率是突变发生率的函数，也是突变发生的可能性的函数。由于中性进化只是发生在选择事件之间的进化，[[2]]例如发生在克隆体内的进化，因此经常检测到癌症的中性进化并不奇怪。

我们认为，事实上，如果癌症中从未出现过中性进化的迹象，那将更加令人惊讶，因为这意味着新的“司机”突变会一直在我们的细胞中积累，这与癌症相对较低的年龄依赖性发病率以及乘客中司机人数较少似乎不一致。 在分子水平上，毫无疑问，癌症显示出渐进（单核苷酸变体的稳定积累）和间断（大规模拷贝数改变）的基因型变化[[3]]。但是，表型变化是否也有类似的间断性取决于基因型和表型之间的关系，以及微环境背景。因此，为了能够预测和操纵癌症的进化轨迹以获得各自的预后和治疗益处，我们必须了解基因型-表型图和基因型-显型空间周围的相关转变。为了实现这一点，我们迫切需要准确地了解癌症中的哪些表型被选中以及为什么被选中——遗传学有助于我们了解不同表型空间的可接近性，但单靠遗传学并不能给我们癌症进化的全貌。最后，一句忠告。研究表明，治疗经常选择肿瘤中罕见的亚克隆[[4]]，有时亚克隆非常罕见，以至于在预处理样本中未被检测到[[5]]。因此，虽然大型肿瘤亚克隆的进化动力学（本综述的重点）显然对理解癌症进化的基本生物学很感兴趣，但我们必须扪心自问，这些动力学是否与患者的预后直接相关。我们相信，这些进化动力学与临床相关，因为只有通过学习“癌症进化规则”，我们才能希望有效干预和改变进化过程。

[[1]] ZHU Y, LIU B, ZHANG P, et al.LncRNA TUSC8 inhibits the invasion and migration of cervical cancer cells via miR-641/PTEN axis. Cell Biol Int. 2019 Jul;43(7):781-788.

[[2]] YAO T, RAO Q, LIU L, ZHENG C, et al.Exploration of tumor-suppressive microRNAs silenced by DNA hypermethylation in cervical cancer. Virol J. 2013 Jun 3;10:175.

[[3]] GLOBAL BURDEN OF DISEASE CANCER COLLABORATION, FITZMAURICE C, ABATE D, et al.Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2019 Dec 1;5(12):1749-1768.

[[4]] NIU Y, HE JH, ZHANG Y,et al.Effect of the circCDR1as/miR-641/XIAP regulatory axis on the proliferation and invasion of the prostate cancer PC-3 cell line. Oncol Lett. 2021 Jun;21(6):469.

[[5]] TIAN Y, GAO P, DAI D, et al.Circular RNA circSETD3 hampers cell growth, migration, and stem cell properties in bladder cancer through sponging miR-641 to upregulate PTEN. Cell Cycle. 2021 Aug;20(16):1589-1602.