华东理工大学网络教育学院
《药物化学(本）》课程阶段练习一
1、药物的概念和分类；药物化学的研究任务和主要目标;药物化学的主要研究对象分别是什么？
答：药物的概念和分类：对疾病具有预防、缓解、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的,符合药品质量标准并经政府有关部门批准生产的天然来源物质或化学合成品。
根据来源和性质的不同，药物可以分为三类:天然药物或中药、化学药物、生化药物。
药物化学的研究内容主要包括两点：1。已知药理作用并在临床上应用的药物,包括他们的制备方法.分析确证.质量控制。结构变换以及化学结构和药理活性之间的关系。2。从生物学和化学角度设计和创新药物，主要研究药物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式。主要目标是探索、研究发现新的高效低毒药物，不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多的新药。
药物化学的研究对象包括药物（drug)及与其相关联的物质和一般生理活性物质,主要研究对象是化学药物.
2、药典的内容和作用；自建国以来我国共颁布过几版《中华人民共和国药典》？
药典的内容主要记载的是法定药物的名称、结构、主要成分、杂质等的含量及检测方法等.《中国药典》的内容由四部分组成：1、凡例：把与
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正文品种、附录及质量检定有关的共性问题加以规定,避免在全书重复说明.2、正文：是药典的主要内容，为所收载药品或制剂的质量标准.3、附录：包括制剂通则、通用检测方法和指导原则，按分类编码.4、索引：包括中文索引（汉语拼音索引）和英文名称索引。
药典作用:是对药物质量指标作出具体规定的最权威出版物。是国家为保证药品质量、保护人民用药安全有效而制定的法典；是执行《中华人民共和国药品管理法》、监督检验药品质量的技术法规；也是我国药品生产、经营、使用和监督管理所必须遵循的法定依据.
自建国以来我国共颁布过9版《中华人民共和国药典》
3、解释先导化合物概念，并简述由可卡因进行结构改造和修饰开发临床局部麻醉用药普鲁卡因的具体思路和过程。
先导化合物(Lead Compound）是指新发现的对某种靶标和模型呈现一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药理特性并可能导致新药发现的特殊化合物；
可卡因是19 世纪就被用于临床的从天然产物发现的局麻药，但其结构较复杂，具有成瘾性等缺点，随着对可卡因结构的研究，人们逐渐认识到去除可卡因结构中的羧酸甲酯基团可以消除成瘾性。1890年首先证实了对氨基苯甲酸乙酯（即苯佐卡因Benzocaine）具有局部麻醉作用，之后又发现含有羟基的对氨基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用，如奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿(New Orthoform）,但此类化合物的溶解度较小,不能注射应用，若将结构中的芳胺制成盐酸盐则酸性太强,也不能应用。为了克服这一缺点，考虑到可卡因分子中托哌环含有氨基醇的基团，人们在
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对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构合成了一系列化合物，而且发现氨基乙醇的苯甲酸酯结构具有较强的局部麻醉作用而没有任何成瘾性.终于在1904年开发出了普鲁卡因（Procaine)。从可卡因结构的研究到普鲁卡因的发现,是以天然化合物结构出发设计和发现新药的典型例子之一。
4、说明丁卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因酰胺、辛可卡因等药物的设计思想。
氯普鲁卡因(Chloroprocaine）是在普鲁卡因的2位用氯原子取代,这种化学修饰使其麻醉起效加快，效能比普鲁卡因强2倍，代谢速度比普鲁卡因快（半衰期仅为25s）,副作用仅为普鲁卡因的1／2，临床上用于各种手术麻醉。
丁卡因（Tetracaine)是将普鲁卡因苯环上氨基的氢以烃基取代，可以增强局麻作用，比普鲁卡因约强10倍，穿透力强,但副作用也强，无血管收缩作用,起效较慢（10～ 20min），麻醉时间可达3h左右。丁卡因副作用虽比普鲁卡因大,但使用剂量比普鲁卡因小很多，故毒副作用实际比普鲁卡因低。丁卡因在临床上用于浸润麻醉和眼角膜的表面麻醉.丁卡因的获得是普鲁卡因结构改造中最突出的成就。
羧酸酯中的氧原子若以用电子等排体氮原子取代则得到普鲁卡因胺（Procainamide)，其水溶液比普鲁卡因稳定，但局部麻醉作用仅为普鲁卡因的1／100,目前主要用于治疗心律不齐.
5、写出普鲁卡因、利多卡因的结构式、化学名称、主要临床用途以及合成路线。
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普鲁卡因：
H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2
4—氨基苯甲酸—2—(二乙氨基)乙酯盐酸盐 局部麻醉(浸润、阻断、脊椎麻醉）；
H3CH3CNO2HOOCNO2HOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl.
盐酸利多卡因：
CH3NHOCCH2N(C2H5)2 HCl H2OCH3..
N—（2,6—二甲基苯基)—2—（二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物 （1)局部麻醉(浸润、表面、传导及硬膜外麻醉）；
（2）抗心率失常（室性心动过速):为防治急性心肌梗死并发室性心律失常的首选药物。
CH3CH3NO2CH3NH2CH3NHOCCH2ClCH3CH3CH3CH3CH3NHOCCH2N(C2H5)2 HCl CH3.NHOCCH2N(C2H5)2CH3CH3
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6、利多卡因与普鲁卡因酰胺除了可以作局麻药外,还有什么用途？ 答：利多卡因是医用临床常用的局部麻药,1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏,室性心动过速及室性震颤的首选药；普鲁卡因酰胺是心血管类药抗心律失常药、抗心动过速型、I类——-钠通道阻滞药
7、明确局部麻醉药的作用靶点；简述局部麻醉药的构效关系。 答：作用于神经末梢及神经干,阻滞神经冲动的传导，使局部的感觉消失。常用局麻药在化学结构上由三部分组成，即芳香族环、中间链和胺基团,中间链可为酯链或酰胺链。根据中间链的结构,可将常用局麻药分为两类：第一类为酯类，结构中具有—COO—基团,属于这一类的药物有普鲁卡因、丁卡因等；第二类为酰胺类，结构中具有—CONH—基团，属于这一类的药物有利多卡因、布比卡因等.
具有较高脂溶性较低的pKa值的局麻药通常具有较快的局麻作用和较低的毒性。局麻药物的基本骨架由三部分组成:亲脂部分、中间部分、亲水部分。 亲脂部分:1、为芳烃基及其电子等排体，必须有一定的亲脂性，其中苯的衍生物作用最好;其它电子等排体取代时作用强度顺序如下：
2、苯环或其它芳环上可带不同的取代基，引入推电子取代基时局部麻醉作用增强；
中间部分：由酯基或其电子等排体和一个次烃基组成1、引入不同电子等排体时，化合物的麻醉强度不同，顺序如下:
2、次烃基为2～3个碳原子的直链较好,如果在酯键旁的C上有支链存在，局麻作用增强,毒性增大;
亲水部分大多为叔氨基（仲氨刺激性较大/季铵为箭毒栏作用而不采用)仲氨基的烃基链以3～5个C原子为好；也可为脂环胺(以哌啶作用最强):
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8、请写出苯二氮杂䓬类镇静催眠药物的结构通式,并阐述其构效关系 答:R1非活性必需基团.R2为OH或酯化羟基,不影响活性（+ 〉 —）,
清除速度加快毒性下降。R3为吸电基，如Cl ，Br， CF3， NO2 ,活性增加。R4为吸电基活性增强，其活性次序为:NO2 ＞CF3 ＞ Br ＞Cl。1,2 位拼合三唑环稳定性
增加,作用强.4,5 位双键为重要药效团，饱和时活性降低（拼入含氧噁唑环增加稳定性，形成前药）。七元亚胺-内酰胺为药理作用的必须结构.5位上苯基是药效团之一（无苯基取代的化合物没有镇静催眠作用）
9、为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有抗癫痫活性？
答:酸性解离常数（pKa）约为7~8的巴比妥类药物,在生理pH条件下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅可以口服吸收也易通过血脑屏障发挥镇静催眠作用。
巴比妥酸结构中的5位氢为丙二酰基中的活性氢，酸性较强；5位单取代巴比妥类酸性也较强,在生理pH条件下几乎全部解离，故口服时不易吸收，吸收后也不易透过血脑屏障进入大脑中枢，因此无镇静、催眠作用;5,5—二取代巴比妥类分子中只存在内酰胺—内酰亚胺互变异构质子，酸性减弱，酸性解离常数（pKa)接近7~8，可发挥较好的镇静催眠作用。
10、请写出巴比妥类药物通用合成方法的合成路线,并说明能否用此通用方法合成苯巴比妥并解释原因。
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11、请写出氟哌啶醇的结构式，说明氟哌啶醇按照结构分类是属于哪类药物?并阐述该类药物的构效关系.
答：氟哌啶醇是一种典型丁酰苯类抗精神分裂药;
①所有的有效化合物在此都为氟取代。②酮基被硫酮基/烯基/苯氧基取代或被还原时抗精神分裂作用减弱.③延长、缩短三个碳原子的侧链或引入支链都会引起活性下降。④叔胺常结合于六元杂环中,如哌啶、四氢吡啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。羰基-3C—叔胺为抗精神病作用基本结构
12、列举抗精神病药物的分类（至少四种）,并分别写出每种类型的代表药物及化学结构式(每种列举1个代表药物）。
答：1、吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪；
2、噻吨类（硫杂蒽类):氯普噻吨；3、丁酰苯类及其类似物:氟哌啶醇；
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4、苯酰胺类:舒必利；
5、二苯并二氮卓类和苯并氧氮卓类：氯氮平;
6、非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平;13、明确药用盐酸吗啡的结构性能特征。
答：多氢菲结构;左旋吗啡：含有5个手性中心：（5R，6S,9R,13S和14R）；B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的“T\"形. 酸碱两性： N—甲基叔胺/酚羟基 对酸性条件敏感: 烯丙醇结构/氧桥结构
14、合成镇痛药物按照化学结构分类可分为哪几类，并各举一例说明 答:合成镇痛药按照化学结构分类可分为：
哌啶类：盐酸哌替啶；氨基酮类：盐酸美沙酮； 吗啡烃类：布托啡诺； 苯并吗喃类:喷他佐辛; 其他药物：盐酸曲马朵;
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15、复习先导化合物概念，并简述以天然产物吗啡为先导化合物进行结构改造得到哌啶类镇痛药的新药发现过程(必要时以结构形式表示发展过程）。(提示： 吗啡结构为 ）
HOH3CNOOH答：是指新发现的对某种靶标和模型呈现一定药理活性的、可通过结构改造来优化其药理特性并可能导致新药发现的特殊化合物； 哌啶类镇痛药是将吗啡结构进行简化，把结构中的E、C环去掉，B环打开，中间的D环和A环以一个单键连结。得到哌啶类结构。
16、掌握下列典型药物的结构式、化学名称、主要临床用途以及合成:地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、氟哌啶醇、氯丙嗪、盐酸哌替啶。
答:地西泮:
化学名：7—氯—1，3—二氢-1-甲基—5-苯基-2H—1，4-苯并二氮卓—2-酮
主要临床用途：主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，以及用于抗癫痫和抗惊厥，也用于震颤及肌肉痉挛。
结构式:
合成：地西泮的合成以3-苯—5—氯嗯呢为原料，在甲苯中以硫酸二甲酯经甲基化反应引入N—甲基.由于生成的1—甲基—3—苯基—5—氯嗯呢
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是季铵，可与硫酸单甲酯成盐。在乙醇中用铁粉还原得到2—甲氨基—5-氯二苯甲酮，再与氯乙酰氯经酰化反应，生成2-(N—甲基—氯乙酰胺基)—5—氯二苯甲酮，最后在甲醇中与盐酸乌洛托品作用环合得地西泮。
苯巴比妥：
化学名：5-乙基-5-苯基—2，4，6—（1H，3H，5H）—嘧啶三酮 主要临床用途：具有镇静、催眠、抗惊厥作用。临床主要用于癫痫大发作
结构式:合成:
苯妥英钠：
化学名：5，5—二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠
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主要临床用途:治疗癫痫大发作和部分性发作（首选）,治疗失神小发作时需与其他药物合用；也可以用于治疗心律失常和高血压。
结构式：氟哌啶醇：
化学名：1—(4—氟苯基）—4—［4—（4—氯苯基）—4—羟基—1—哌啶基］—1-丁酮
主要临床用途：通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用，作用持久而强．临床用于治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症精神病；也可有效止吐;毒副作用：锥体外系副作用高达80％，且有致畸作用.
结构式：
氯丙嗪：
化学名：2—氯-N，N—二甲基-10H—吩噻嗪-10—丙胺盐酸盐 主要临床用途:主要用于治疗精神分裂症、躁狂症,也可镇吐和人工冬眠等。主要副作用：帕金森综合征；光毒化反应过敏反应
结构式：合成：
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盐酸哌替啶：
化学名:1—甲基—4—苯基-4—哌啶甲酸乙酯盐酸盐/度冷丁 主要临床用途:主要用于创伤、术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛（典型μ受体激动剂，有成瘾性)。用药途径:注射(口服有首过效应)
结构式:合成:
17、解释药物代谢概念,举例说明药物代谢的具体内容。
答:药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称生物转化.在酶的作用下将药物(通常是非极性分子）转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢所涉及的反应分为两大类，一类是官能团化反应,又称第I相生物转化，意在药物分子中引入官能团或使药物分子暴露出极性基团。另一类是轭合反应，又称第Ⅱ相生物转化，是在酶的作用下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱
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甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。
18、解释前药概念，并举例说明其在新药研发中的应用。 答:在药物设计中，前药原理是一种最常用的对先导化合物优化的手段.1959年Harper根据无活性的化合物白浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺的事实，首先提出药效潜伏化，这是最早的前药概念。前药是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。前药有两大类:一类是载体前体药物,简称载体前药;另一类是生物前体药物。生物前体药物大部分不是人为修饰的,而是在研究作用机制时,发现其作用过程是经体内酶催化代谢而产生活性物质。如非甾体抗炎药物舒林酸就是典型的生物前体药物，舒林酸本身没有活性,在体内还原酶的作用下由亚砜转为硫化物形式产生抗炎活性.利用前药原理修饰先导化合物，不能增加其活性。但前药设计可以改变药物的物理化学性质,或提高药物对靶部位作用的选择性，或改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,或延长作用时间，或提高生物利用度,或降低毒副作用,或提高化学稳定性，或增加水溶性，改善药物的不良气味，或消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的.
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