第十九章 生物技术药物制剂
一、概念与名词解释
1．生物技术药物
2．生物活性检测
3．蛋白质分子的构象
4．BCA测定法
二、判断题(正确的划A，错误的打B)
1．生物技术药物结构稳定，不易变质。( )
2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。( )
3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二
硫键的位置及其空间结构。( )
4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。( )
5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二
硫键与配位键。( )
6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。( )
7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。( )
8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。( )
9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。( )
10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。( )
11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。( )
三、填空题
1．现代生物技术主要包括 、 、 与 。
2．生物技术药物主要有 、 和 类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是 ，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其
增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括 、 、
和 。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括 、 、 、
和 。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有 、 、 和
等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如 、 、
、 等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作 ，其结构中改变 与 的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括 、 、
、 等给药。
四、单项选择题
1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂
A．吐温80 B．蔗糖 C．阿拉伯胶 D．聚乙二醇
2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的
A．一、二、三、四级结构 B．二、三、四级结构
C．三、四级结构 D．四级结构
3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是
A．紫外光谱 B．红外光谱 C．荧光光谱 D．圆二光谱
4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的
A．一级结构 B．二级结构 C．三级结构 D．四级结构
5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作
A．保湿剂 B．稳定剂 C．填充剂 D．助溶剂
6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的
A．保湿性 B．稳定性 C．溶解性 D。安全性
7．蛋白质类控释微球制剂可采用下列哪种方法制备
A研磨法 B．注入法 C．熔融法 D．复乳液中干燥法
8．常会产生肝脏首过效应的给药系统是
A．鼻腔给药 B．口服给药 C．透皮给药 D．口腔黏膜给药
9．某些药物制成栓剂直肠给药疗效优于口服给药，这是因为
A．药物口服不吸收
B．避免了溶出过程
C．药物吸收后在进人体循环前有部分药物不经过肝脏
D．栓剂中辅料不干扰直肠吸收
10．以下哪一种方法最适于制备水溶性或大分子生物活性药物的脂质体
A．超声分散法 B．薄膜分散法 C．注入法 D．逆相蒸发法
11．根据生物技术药物结构性质，目前主要的给药途径是
A．鼻腔给药 B．口服给药 C．注射给药 D．经皮给药
12．关于冷冻干燥正确的工艺流程为
A．测共熔点→预冻→升华→干燥 B．测共熔点→预冻→干燥→升华
C．预冻→测共熔点→升华→干燥 D．预冻→测共熔点→干燥→升华
13．药物制成无菌粉末的目的是
A.防止药物挥发 B．方便运输贮存 C．方便生产 D．提高药物稳定性
14硝酸甘油宜制成
15辅酶A宜制成
16氯霉素宜制成
17红霉素宜制成
14～17备选答案： A．舌下片 B．粉针 C．肠溶衣片 D．糖衣片
18．对于易溶于水，在水溶液中不稳定的药物，可制成哪种类型注射剂
A．注射用无菌粉末 B．溶液型注射剂，
C．混悬型注射剂 D．乳剂型注射剂，
19．圆二色谱可以测定蛋白质的
A．一级结构 B．二级结构 C．三级结构 D．四级结构
五、问答题
1．液体制剂中蛋白质类药物的稳定化方法有哪些?
2．为什么说鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物比较有前景的给药途径?
3．简要说明多肽类、蛋白质药物直肠给药系统有什么优势?
4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律是什么?
5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有哪些?
6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括哪些方面?
六、处方分析与制备
1．名称
处方 胃蛋白酶 25g
稀盐酸 10ml
单糖浆 100ml
橙皮酊 10ml
5％尼泊金 3ml
蒸馏水加至 1000ml
2．名称
处方 辅酶A 56.1单位
甘露醇 10mg
水解蛋白 5mg
葡萄糖酸钙 1mg
半胱氨酸 0.5mg
七、处方设计与制备
胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，其注射剂疗效明确，但使用不方便。
请你根据《药剂学》原理和胰岛素自身特点，从改变给药途径或剂型人手，设计一种新
制剂，在保证疗效的基础上，解决注射剂给药不便的缺点。
参考答案
一、概念与名词解释
1．生物技术药物：系指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。
2．生物活性检测：系指利用体内模型或体外组织或活性蛋白多肽的特异性生物学反应，通过剂量(或浓度)效应曲线进行的定量方法。
3．蛋白质分子的构象又叫空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子在三维空间中的排布。
4．BCA法和Micro BCA法是利用蛋白质与工作试剂反应后在562nm处测定吸光度的方法。
二、判断题
1．B 2．A 3．B 4．B 5．A 6．B 7．A 8．B
9．A 10．B 11．B
三、填空题
1．基因工程、细胞工程、酶工程
2．多肽、蛋白质、核酸
3．右旋、左旋性
4．蛋白质的水解、蛋白质的氧化、外消旋作用、二硫键断裂及其交换
5．液相色谱法、光谱法、电泳法、生物活性测定与免疫测定
6．缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类
7．甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐
8．聚丙交酯一乙交酯、丙交酯、乙交酯
9．鼻腔给药、口腔黏膜给药、直肠给药、肺部给药 ，
四、单项选择题
1．C 2．B 3．D 4．A 5．B 6．C 7．D 8．B 9．C 10．D
11．C 12．A 13．D 14．A 15．B 16．D 17．C 18．A 19．B
五、问答题
1．在液体剂型中蛋白质类药物的稳定化方法可分为两类，一是改造蛋白质类药物的结构，如改变蛋白质一级序列，改变取代反应官能团和化学修饰的方法，以提高蛋白质空间
伸展自由能，改变与溶剂接触的性质，从而提高药物稳定性；---是在液体制剂中加入适宜的稳定剂，提高蛋白质类药物稳定的附加剂主要有：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐、金属离子等。
2．鼻腔给药是蛋白质、多肽类药物在非注射剂型中最有希望的给药途径之一，这是由于：①鼻黏膜下具有丰富的动静脉、毛细血管、淋巴管的分布；②鼻黏膜表面具有大量的微小绒毛增加药物吸收面积；③鼻黏膜中消化酶相对较少；④药物可直接进入血循环，无肝脏首过效应。
3．作为多肽、蛋白质类药物给药系统，直肠给药具有：①直肠内水解酶活性比胃肠道低，药物相对稳定；②直肠内pH接近中性，所以药物破坏较少；③直肠给药基本可避免肝脏首过效应，直接进入全身血液循环；④不受胃排空及食物韵影响。因此，直肠给药系统作为多肽类、蛋白质药物给药系统具有明显优势。
4．高分子聚合物中蛋白质药物的稳定的一般规律包括：
(1)药物的不稳定通常发生在制备、储存和释放过程中。而当用非水法制备时，释放过程中的稳定性尤其重要。
(2)造成蛋白质药物不稳定的机理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脱氨和氧化。
(3)在控缓释制剂制备过程中加入稳定剂BSA或海藻糖等保护剂可有效地降低蛋白质的不稳定性。
5．影响聚合物PLGA中蛋白质药物释放行为的因素有：
(1)聚合物的影响
1)聚合物的组成对释放的影响；
2)聚合物分子量对释放的影响；
3)聚合物结构对释放的影响；
4)聚合物与药物的相互作用对释放的影响。
(2)药物对释放的影响
1)载药量对释放的影响；
2)药物稳定性对释放的影响；
3)制备工艺对释放的影响；
4)附加剂对释放的影响。
6．生物技术药物制剂的稳定性研究内容包括：
(1)物理稳定性
1)药物的溶解度
2)释放速率以及药典规定的制剂常规指标测定
(2)化学稳定性
1)药物的聚集稳定性
2)降解稳定性
(3)生物活性测定
六、处方分析与制备
1．名称 胃蛋白酶合剂
处方 胃蛋白酶 稀盐酸 单糖浆 橙皮酊 5％尼泊金 3ml 25 g 10ml 100ml 10ml 防腐剂
主药
蛋白酶激活剂矫味剂
矫味剂
蒸馏水加至 1 000ml 溶剂
2．名称 辅酶A冻干注射粉针
处方 辅酶A 56．1单位 主药
甘露醇 10mg 冻干保护剂
水解蛋白 5mg 冻干保护剂
葡萄糖酸钙 1mg 稳定剂
半胱氨酸 0.5mg 稳定剂
七、处方设计与制备
胰岛素是糖尿病人需终身使用的降血糖药物，由于该药物为多肽类药物，一方面稳定性较差，易受酸碱、生物酶等破坏，另一方面黏膜渗透性较差，因此，临床上只能注射给药，这给患者造成痛苦和不方便。鼻黏膜上有很多绒毛，可以显著增加药物吸收的有效表面积；鼻黏膜血管丰富、膜壁薄、细胞间隙大，同时易于黏附药液和药物颗粒，因此，有利于药物的吸收，对于胰岛素这样剂量小，而活性大并且易受胃肠道蛋白水解酶破坏的多肽类药物，鼻腔给药是一种很有发展前途的给药途径。
胰岛素滴鼻剂
处方：聚乙二醇1000 35％，丙二醇15％，甘油10％，氮酮1％，油酸0.5％，薄荷
脑
0.2％，胰岛素10％～15％。
配制方法：将聚乙二醇加热熔化，将其他辅料依次加入，混匀放冷后用磷酸调pH4.0备用，用时将胰岛素先用少量0.01moL／1．盐酸溶解后再加入到上述基质中充分混匀，现用现配。
处方说明：聚乙二醇作为基质，同时起到稳定作用；氮酮、油酸和丙二醇作为吸收促
进剂；甘油作为保湿剂；薄荷脑降低刺激性。
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容