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合成生物学的概念
合成生物学是以工程学理论为指导，设计和合成各种复杂生物功能模块、系统甚至人工生命体,并应用于特定化学物生产、生物材料制造、基因治疗、组织工程等的一门综合学科。合成生物学包含工程学的理念，而任何一个生命体系可以看作是具有不同功能的生物零件的有序组合。
合成生物学的目的在于设计和创造新的生物组件和体系，对现有的生物体系进行重新设计。从基本的生物组件构建复杂的人工生命体系，对整个生命过程进行重新设计、改造、构建。
合成生物学的研究应用主要包括两个方面：
一是“自上而下”的方法，通过对现有的、天然存在的生物系统进行重新设计和改造，修改已存在的生物系统，使之增添新的功能（从基因组中剔除非必要基因组）；
二是“自下而上”的方法，通过设计和构建新的生物元件、组件和系统，创造自然界中尚不存在的人工生命系统（从核苷酸合成新的生命体）。
图：合成生物学的内涵 资料来源：中国发展门户网 02
合成生物学的里程碑事件
2000年，美国科学家JamesJ.Collins开发出了遗传开关，这通常
被认为合成生物学的开端。2010年，Craig Venter创造出了第一个人造生命。之后合成生物学快速发展，出现了非天然核酸、蛋白质从头设计、单条染色体酵母和大肠杆菌基因组全合成等一系列里程碑式的工作。
合成生物学的发展大体经历了3个阶段：
第一阶段，创建时期（2000—2003年）：产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用。
第二阶段，扩张和发展期（2004—2007年）：这一阶段的特征是领域有扩大趋势，但工程技术进步比较缓慢。
第三阶段，快速创新和应用转化期（2008—2013年）：这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展，特别是人工合成基因组的能力提升到了接近染色体长度的水平，基因组编辑技术出现前所未有的突破。
图：2000—2018年合成生物学研究的代表性进展 资料来源：中国发展门户网
图：以“synthetic biology”为关键词的文章增量 资料来源：pubmed 03
合成生物学的基本模块
与传统生物工程相比，合成生物学最大的进步在于对工程设计原理的系统性应用：依据工程设计原理对天然存在的各种酶、调控分子
等进行简单化、模块化处理，设计出具有各种基本功能的元件。主要包含以下几个基本概念。
生物积块
生物积块是指将天然存在的基本DNA功能片段，如启动子、核糖体结合位点(“中心法则”里 RNA翻译到蛋白质这一过程就发生在核糖体)、功能基因、终止子等进行优化，确定动力学模拟参数及载体、宿主背景，在各元件头尾两端加上特定的酶切位点，并采用统一的描述与分类方法使之标准化，从而更有效率的进行查询、设计与基因操作。
基因线路
基因线路是借鉴电磁学中描述电器件关系的线路概念，将标准化的生物元件(如生物积块)进行重新设计与构建，构成具有预期的全新功能的生物组件与系统，并进行数学模拟和系统性能分析(如稳定性、鲁棒性、敏感性等)。目前的研究内容包括基因调控开关(genetic switch)、振荡器(oscillator)、同步时钟(synchronized bacterial clock)、计数器(counter)、逻辑门元件(logic gates)、生物计算与存储等。
底盘
底盘是源于次生代谢的天然药物，很多都是结构复杂的小分子化合物，这些化合物往往需要复杂的酶系进行催化。因此，遗传背景清晰、转化体系成熟以及代谢背景适宜往往成为了新型小分子化合物药物生物反应器的需求，其中，大肠杆菌、酵母、烟草等合成生物学底盘成为了主流的选择。
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合成生物学的研究方向 ▌创建新的基因调控模块和线路
各种蛋白质、DNA、RNA的相互作用形成复杂的表达调控网络。通过构建非天然的基因调控模块设计构建细胞生命活动的分子网络。
用途：调节基因表达和蛋白质功能。 ▌代谢途径的快速进化
合成生物学目前最为广泛的应用就是人工细胞工厂。人工细胞工厂，就是将微生物细胞当作微型工厂，通过引入定制的生产线，生产我们所需要的东西，包括生物燃料、可降解塑料、食品、药品等。因此，细胞工厂具有十分重要的应用前景，2013年美国科学家在酵母中引入了青蒿素的合成途径，开发出了利用葡萄糖来生产青蒿酸的人工细胞工厂。
▌利用合成生物学产生新能源 05
合成生物学领域已有成果介绍
目前，合成生物学在医药、生物能源、化学品等产业中均有重大成果。
医药领域
（1）工程化真菌用于青蒿素前体人工合成
美国Amyris公司在2013年4月成功开发出能生成青蒿素化学前体的人工酵母。该药是新兴的合成生物学领域取得的第一项成果，
青蒿素能够成为发展中国家中每年数亿疟疾感染者的救命药物。法国制药业巨头Sanofi宣布开始应用Amyris生物技术公司开发的青蒿素生产工艺工业化生产青蒿素。2014年产出35吨青蒿素原料药，可供7000万治疗人份用药。该公司预测，未来生产出的青蒿素原料药，可以提供给1.0—1.5亿治疗人份用药。
（2）工程化细菌用于诊断早期癌症与糖尿病
美国MIT的生物医学工程师SangeetaBhatia与来自UCSD的Jeff Hasty团队通过遗传改造向大肠杆菌植入LacZ报告基因，这一基因能够在细菌接触到肿瘤细胞时开始表达，从而表达大量的LacZ酶。接着，研究者们向小鼠注射交联的化学发光底物，这一底物在LacZ存在的情况下会被切割从而释放化学发光，汇集到小鼠尿液中。具有这一信号的尿液样品将会由原本的黄色变为红色。另外，Bhatia等人还发现这一手段比常规显微镜更加灵敏，对于直径小于一厘米的肿瘤也能够明显检测到。在另外一项独立的研究中，来自法国Montpellier大学的结构生物学家Jerome Bonnet等人利用相似的技术成功检测到了糖尿病的症状，主要标志为尿液中的糖类成分。
（3）人工合成细胞感应分子“Notch”用于杀死肿瘤细胞 加利福尼亚大学的Wendell Lim团队在老鼠的细胞中创造了新的人造Notch分子，新的外部传感部件和新基因活化的部分。研究表明，这种分子可能改造、转换一个细胞，让其在体内能够识别任何分子和打开任何基因的响应。例如细胞会感应分子的损伤和打开刺激修
复的基因，或者它们可能会感应到“癌症”的相关分子，并激活基因，让免疫系统杀死肿瘤细胞。它们甚至可能感应微小的人造支架的蛋白质，填充膀胱、肝脏或其他专门的细胞生成替代器官。
（4）工程化酵母菌生产阿片类药物
美国加州斯坦福大学（Stanford University）的 Smolke等研究人员将植物，细菌和啮齿动物基因混合导入酵母菌中。改造过的酵母菌成功地将糖转化为蒂巴因（thebaine）—吗啡等强大止痛药物的前体。该研究团队还发现，进一步调整过的酵母可以产生氢可酮，一种广泛使用的，由蒂巴因化学合成的止痛药。
（5）人工设计、合成了一种可以取代胰岛β细胞的人造细胞（HEK-β）
瑞士苏黎世联邦理工大学（ETH Zürich）合成生物学大师Martin Fussenegger教授实验室利用人类的肾脏细胞（HEK-293细胞），利用最简单、最直接的方法设计获得了具有正常β细胞功能的人工HEK-β细胞。这个细胞可以直接感受血液中葡萄糖，当血糖浓度超过一定阈值后，其可以分泌足够的胰岛素用来降血糖。
生物能源领域
（1）利用转基因细菌合成高能生物燃料
佐治亚理工学院与联合生物能源研究院科学家通过转基因工程改造细菌，让它们能合成蒎烯，有望替代JP-10用在导弹发射及其他航空领域。从石油中提炼JP-10 供给有限，将来生物燃料有望补其不足，甚至促进新一代发动机的开发。
（2）利用经遗传改造的细菌将生物质能直接转化为乙醇 佐治亚大学研究人员对能降解木质纤维素的细菌嗜热木聚糖酶进行遗传改造后，其直接将以柳枝稷为原料的生物质能转化成了乙醇燃料。该研究未来有望实现工业化生产，生产出物美价廉的燃料。JamesC.Liao课题组通过改造真氧产碱杆菌H16的代谢网络，使该菌可以CO2为唯一碳源和电能为唯一的能量输入来生产高级醇及其他高分子化合物。将该菌的培养溶液通电，可使通入的CO2变为甲酸，通过改造真氧产碱杆菌的氨基酸及聚羟基脂肪酸酯(PHA)合成途径，该菌可以利用甲酸合成异丁醇和3-甲基-1-丁醇。异丁醇是理想的石油替代燃料并可直接用于汽车发动引擎。
（3）利用经遗传改造的细菌将细菌合成生物柴油的效率倍增 美国能源部联合生物能源研究所的研究人员构建出一个动态传感器调节系统，可以在脂肪酸燃料或化学品生产过程中控制相关基因的表达，调节微生物体内的代谢变化，使葡萄糖生产生物柴油的产量提高3倍。
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2020年国家重点研发计划——“合成生物学”相关解读
2020年，科技部发布“干细胞及转化研究”、“纳米科技”、“量子调控与量子信息”、“大科学装置前沿研究”、“蛋白质机器与生命过程调控”、“全球变化及应对”、“变革性技术关键科学问题”、“发育编程及其代谢调节”、“合成生物学”等9个国家重点研发计划专项。
其中，“合成生物学”重点专项总体目标是针对人工合成生物创建
的重大科学问题，围绕物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求，突破合成生物学的基本科学问题，构建几个实用性的重大人工生物体系，创新合成生物前沿技术，为促进生物产业创新发展与经济绿色增长等做出重大科技支撑。
2020年，“合成生物学”专项将围绕以下4个板块进行： 人工基因组合成与高版本底盘细胞构建 合成基因信息存储
真核生物人工染色体的设计建造与功能研究 人工元器件与基因线路
基于合成生物学的多功能模块耦合活疫苗研究 耐药病原菌诊疗的基因回路设计合成 高效生物产氢体系的设计组装 有毒金属感知修复的智能生物体系
高通量新型污染物生物筛选系统构建与环境监测应用 植物高光效回路的设计与系统优化 特定功能的合成生物系统
高值化合物合成的生物途径设计构建及优化 多源复合途径天然产物合成的人工细胞创建 植物天然产物的途径创建 特殊酵母底盘细胞的染色体工程 生物活体功能材料的构建及应用 使能技术体系与生物安全评估
数字细胞建模与人工模拟 新蛋白质元件人工设计合成及应用 正交化蛋白质元件的人工设计与构建 合成生物学生物安全研究 07
合成生物学市场规模分析
根据CB Insights分析数据显示，2019年全球合成生物学市场规模达53亿美元。预计到2024年，与2019年相比，合成生物学市场规模的年复合增长率（CAGR）将增长28.8%，达到189亿美元。
图：2017-2024E年全球合成生物学市场规模（百万美元） 资料来源：CB Insights
根据CB Insights 2010 年至今的数据显示，合成生物学全球共发生391起融资事件，其中2017年的融资数量为历年来最高，为70起，而2018年创下融资金额最高纪录，约为23亿美元。资本和市场的目光正在向合成生物的技术应用层面聚集。
图：2015.1-2020.10合成生物学领域融资交易数量及金额 资料来源：CB Insights
从2015年开始，大批合成生物学相关公司相继成立。融资阶段分布数据显示，2015-2017年，融资阶段主要分为在种子/天使轮，3年平均占比超35%；而2018年至今，融资阶段向A轮及B轮转移，其中2020年1-8月，B轮融资占比已达33%。
图：2015.1-2020.10合成生物学领域融资阶段占比
资料来源：CB Insights
从资本市场表现来看，合成生物行业正在走向爆发期。两个主要因素促生了这一情况：首先，市场空间巨大。合成生物学的应用范围广泛，涉及日常生活的方方面面，具备巨大的市场空间，随着市场渗透率的加快，爆炸性增长或将到来；其次，新技术爆发。生物体设计的超高通量筛选平台、DNA合成和新型基因编辑平台等新技术的开发推动者行业创新。
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合成生物学产业链分析
上游突破带动行业加速发展。这些DNA/RNA合成，以及工业酶制备的公司成为上游企业。基于工具的进步，这些上游的DNA合成得以有更高的通量，成本也更低。这是最早受到成本红利的一部分企业，突破带动了中下游应用企业的发展。下游则是通过这些片段DNA来合成或者改造微生物，并得到合成产物的应用研究，他们通过对微生物遗传物质的改变来进行特定物质的合成或生产。这些企业主要可以分成两类，一类是解决方案的输出（微生物），另一类则是合成产物的输出。
图：合成生物学产业链 资料来源：动脉网 图：合成生物学公司图谱
根据产业链发展，合成生物学主要包含一下几类。
全链条产业化：要以合成生物学手段解决实际问题，就需要把合成生物学研究从机理转化为小规模试验，再扩展到成熟的大规模生产。
平台型公司主要通过构建合成生物学底层的软件、以及硬件解决综合方案（提供 DNA 合成，微生物设计和基因编辑等）。作为支持合成生物学发展的底层力量，该品类的公司既掌握着底层的技术，又可将公司的业务拓展至应用层。
DNA/RNA合成服务：DNA合成服务是生命科学研究服务市场中的细分领域之一。DNA合成主要包括两部分，即寡核苷酸合成（引物合成）和基因合成。该领域之前的明星公司Twist Bioscience已经于2018年IPO上市，目前比较代表性公司有法国公司DNA和美国公司Synthego。法国DNA主要利用专有的无模板酶技术制造合成DNA，是酶促DNA合成技术的行业领导者，该公司研发了世界上第一台采用酶促技术的台式DNA打印机SYNTAX。美国Synthego主要提供“全栈式”基因工程服务。该公司利用机器学习、自动化和基因编辑构建了全栈基因组工程平台，目前主要产品包括云端智能设计和分析工具、CRISPR解决方案以及各种工程细胞系。
应用型公司：针对医药、化学品、食品、材料、生物燃料、环境等领域开发应用型产品。
国外公司举例
Amyris：生物体设计与自动化平台
Amyris是平台型公司的开山鼻祖和典型代表。从事抗疟药物青蒿素及其他萜类化合物生产，是合成生物学领域的第一家纳斯达克上市公司，年销售额1.43亿美元。Amyris公司通过设计构建生产抗疟药物青蒿素的人工酵母细胞，其技术生产能力已达到能以100立方米工
业发酵罐替代5万亩的农业种植，成本的降低让Amyris在紧缺药物供应链上占有了重要的一席之地。随后，Amyris公司逐渐成长为在化工和燃料行业颇有影响力的法尼烯和长链碳氢化合物生产商。例如，以人工酵母生产角鲨烯，替代了鲨鱼肝油和高精度橄榄油的提取技术路线。
其中，Amyris公司搭建的自动化菌株改造平台，是目前全球企业界最大型的工程化平台之一，功能包括DNA设计、DNA组装、DNA质量控制、菌株转化、克隆挑选、菌株质量控制、表型测试、高通量筛选、菌株保藏、数据分析、放大实验等。
GinkgoBioworks：使用软件和人工智能来设计创造微生物的新兴公司
GinkgoBiowork是由麻省理工学院（MIT）科学家创立。2017年，公司与拜耳成立了一家合资企业，以开发农业微生物。Ginkgo与Cronos Group达成合作协议，以培养医用大麻类化合物。Ginkgo与罗氏达成1.6亿美元的合作协议，以开发新型抗生素。6月，Synlogic扩大了与Ginkgo的合作范围，以开发由工程细菌制成的药物。
2019年获得了2.9亿美元的融资，本轮融资后，公司估值已达到42亿美元。该公司拥有拥有广泛的代码库、高度自动化的菌种工程、蛋白质工程和发酵平台，能够高通量生产和评估菌株，为客户定制微生物。Ginkgo Bioworks的铸造厂每月可执行多达15000项自动化实验室任务，每月可以测试数千种新的生物体设计，而无需执行大部分重复的实验室工作。
结语
在行业领域，计算设计难度是最高的，筛选和人工智能技术都需要掌握，想象空间也最大；在合成领域，更看重控制反应和实现工业化的能力；在应用层面，会涌现不同领域的尝试，产品应用领域则成了最重要的关注点。
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