非小细胞肺癌中lncrna表达的研究现状

窑综述窑中国医药导报2019年11月第16卷第32期非小细胞肺癌中LncRNA表达的研究现状杨思琦姚颐宋启斌银430060武汉大学人民医院放射肿瘤科袁湖北武汉[摘要]肺癌是目前全世界范围内发病率与死亡率均排在第一的恶性肿瘤遥长链非编码RNA渊LncRNA冤作为一种不能编码蛋白质的非编码RNA分子袁广泛参与生物体内细胞的分化尧周期调控袁许多长链非编码RNA还可发挥促进或抑制肿瘤发生发展的作用遥本文将从LncRNA对非小细胞肺癌的细胞分化及肿瘤侵袭转移的调控机制作用尧其在诊断与靶向治疗上潜在价值等方面进行综述遥[关键词]肺癌曰非小细胞肺癌曰长链非编码RNA曰生物学标志[中图分类号]R73[文献标识码]A[文章编号]1673-7210渊2019冤11渊b冤-0038-04ResearchstatusofLncRNAexpressioninnon-smallcelllungcancerYANGSiqiYAOYiSONGQibin银DepartmentofOncology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China[Abstract]Lungcanceriscurrentlyrankedfirstinbothmorbidityandmortalityofmalignanttumorsintheworld.Longthedifferentiationandcycleregulationofcellsinorganisms.Manylongnon-codingRNAcanalsoplayaroleinpro鄄valueindiagnosisandtargetedtherapy.non-codingRNA(LncRNA),asakindofnon-codingRNAmoleculethatcannotencodeproteins,iswidelyinvolvedinmotingorinhibitingtheoccurrenceanddevelopmentoftumors.ThisarticlewillsummarizetheregulatorymechanismofLncRNAoncelldifferentiationandtumorinvasionandmetastasisofnon-smallcelllungcancer,aswellasitspotential[Keywords]Lungcancer;Non-smallcelllungcancer;Longnon-codingRNA;Biologicalmarker亡也是世界范围内癌症所导致死亡的最常见原因[1]遥肺癌包括小细胞肺癌渊smallcelllungcancer袁SCLC冤和非小细胞肺癌渊non-smallcelllungcancer袁NSCLC冤袁其中袁NSCLC在肺癌患者中最为常见袁所占比例超过症总发病率的12.7%[2]遥80%袁在2008年确诊的NSCLC的发病率约占全球癌在人类基因组测序结果中显示[3]袁仅有2%的基因肺癌是最常见的恶性肿瘤之一袁与肺癌相关的死路遥1LncRNA的特点1.1LncRNA的结构特点LncRNA是一种长度大于200nt的RNA分子[6]袁其不具有编码蛋白质的作用袁仅仅转录为RNA分子袁分布在细胞质和细胞核内袁可对细胞内多种生物活动起到调节作用[7]遥LncRNA能够提供多个蛋白质分子的结合位点袁并且可与DNA袁RNA分子等通过碱基配对原则相互作用袁形成一个具有LncRNA共同参与的基因表达调控网络[8]遥有研究表明[9]袁其来源有以下几体重排曰盂在反转录转座的作用下袁变成具有编码功能的非编码返座基因和不具有功能的非编码返座假基因曰榆LncRNA中邻近的重复序列发生两次串联重复事件曰虞可转座元件的插入遥LncRNA可以分为正义链LncRNA尧反义链LncRNA尧双向LncRNA袁内含子LncRNA及基因间LncRNA五类遥LncRNA分子一级结构保守性低袁二级结构保守种可能院淤表达为蛋白质的结构基因被破坏曰于染色具有编码蛋白质的功能袁而剩下的98%的基因转录为RNA袁这些RNA分子具有非常极限或无编码蛋白质功能遥根据长度可将其分为在200nt以内的小RNA分子和200nt~100kb的长链RNA分子袁其中小RNA分子又可分为微小RNA分子和小分子干扰RNA等遥而长链非编码RNA渊longnon-codingRNA袁lncRNA冤作为一类不编码蛋白质袁是转录长度超过等多种生物学功能[5]遥在NSCLC发生发展中起着重要[基金项目]中华国际医学交流基金会先声临床科研专项基金项目渊Z-2014-06-17358冤遥银200nt的非编码RNA分子[4]袁过去被认为是转录过程中的野暗物质冶袁目前已被证实其具有调节转录袁增殖的作用袁并且可为NSCLC的诊断和治疗提供新的思性高遥而且LncRNA的表达还具有时空特异性袁即在同一生物的不同生长阶段袁LncRNA的表达及表达量均具有差异[10]遥LncRNA具有参与表观遗传调控袁细胞分化及细胞周期调控的作用遥如果其表达或功能通讯作者38CHINAMEDICALHERALDVol.16No.32November2019中国医药导报2019年11月第16卷第32期窑综述窑出现异常袁就会导致癌症尧神经退行性疾病等多种疾患[11-12]遥1.2LncRNA生物学功能特点降低疾病的检出率袁因此目前不推荐作为独立的标志物进行诊断[19]袁但其可作为其他标志物的协助诊断标量差别具有显著性袁并且MALAT1明显促进了肿瘤细胞的迁移和侵袭[20]期调控尧肿瘤的发生和转移尧肿瘤血管的生成等过架分子在肿瘤的发生发展中起着重要的作用[14]遥LncRNA通过与DNA袁RNA及蛋白质分子之间的相LncRNA广泛参与生物体内的细胞分化尧细胞周志遥其次袁NSCLC患者与正常人体组织中MALAT1含遥因此袁除了能够辅助诊断程[13]遥尤其是作为信号分子尧诱饵分子尧引导分子尧支互作用袁通过以下机制完成其生物学功能[15]院淤结合相关转录因子尧抑制RNA聚合酶域尧介导染色体重构或组蛋白修饰尧影响下游基因的表达曰于通过与RNA形成互补双链袁直接影响mRNA加工过程中的剪切尧降解及翻译过程曰盂通过发挥miRNA的海绵作用袁竞争性结合miRNA袁间接影响miRNA下游靶基因mRNA的表达曰榆通过结合特定蛋白质从而调节相应蛋白的活性或改变蛋白在细胞中的定位曰虞作为结构组分与蛋白质形成核酸蛋白质复合体曰愚作为小分子RNA的前体分子遥LncRNA的这些生物学功能袁将会作为新的治疗靶点袁为今后肿瘤疾病诊断和治疗的研究提供新的方向遥2LncRNA在NSCLC中的作用2.1LncRNA在NSCLC发生发展中的作用肿瘤的发生发展是多个基因突变累积所导致的结果袁而NSCLC的发生也不例外遥癌基因在肿瘤的发展中起着重要的作用遥而LncRNA家族可分为具有致癌作用的LncRNA和肿瘤抑制LncRNA袁常见的致癌LncRNA家族主要包括肺腺癌转移相关转录子1渊metastasis-associatedlungadenocarcinomatranscript1袁MALAT1冤尧结肠癌相关转录子2渊coloncancer-associ鄄atedtranscript2袁CCAT2冤尧HOTAIR及AK126698袁这些致癌RNA分子可以促进细胞的增殖和生长袁促进进展[16]遥肿瘤细胞迁移到其他正常组织内袁从而推动NSCLC的2.1.1MALAT1MALAT1是位于染色体11q13袁转录物为LncRNA的基因遥其长度大于8000nt袁并且广泛分布于人和小鼠细胞的细胞核内[17]遥MALAT1存在于多种肿瘤组织内袁包括乳腺癌尧肝癌及肺癌袁并在其中呈现高表达的状态遥Weber等[18]研究通过比较45例NSCLC患者及25名正常人外周血中MALAT1的表达水平袁发现在NSCLC患者外周血中更容易检测到NSCLC袁MALAT1还可作为判断患者预后的标志袁MALAT1过表达则可提示患者的预后较差遥2.1.2CCAT2CCAT2由染色体的8q24区转录而来[21]袁是在结肠癌中被发现的一类的LncRNA遥已有多项研究表明[22]袁8q24具有高度保守性的区域袁并具有单核苷酸多态性位点rs6983276遥因具有多态性的中袁CCAT2具有诱导染色体产生不稳定性的作用[24]袁rs6983276袁其也具有成为新型标志物的潜力遥在结肠癌通过增强转录子7类似物2渊TCF7L2冤转录活性进而中袁也检测到了高表达的CCAT2袁类比其在结肠癌中的作用袁可以推断袁CCAT2可通过影响染色体的稳定性导致染色体重构袁同时CCAT2对NSCLS的增殖和迁移起到推动作用[23]遥并且袁CCAT2的过表达仅出现癌胚抗原CEA可一起作为预测是否存在淋巴结转移预后越差遥在肺腺癌组织中袁而与肺鳞癌几乎无关遥CCAT2联合的指标[26]遥也有研究提示[27]袁CCAT2越高表达袁患者的2.1.3HOTAIRHOTAIR作为一种新近被发现的Lnc-RNA袁属于同源基因盒C基因簇[28]袁其通过重新激活Wnt通路袁从而调控Myc基因的转录[25]遥在NSCLC调整染色体的结构状态袁可控制以HOXD10为代表的多个基因的表达遥在多种恶性肿瘤中均可以检测到HOTAIR的表达袁如胃癌尧食管鳞癌及肾癌等遥已有研究表明[29]袁在NSCLC中袁TNM域耀芋期患者的HOTAIR较TNM玉期患者的HOTAIR明显高表达袁因此可以初步推断袁NSCLC的恶性程度越高袁HOTAIR表达水平越高遥并且袁HOTAIR的表达程度与肿瘤的大小也有关联遥肿瘤直径约3cm的患者HOTAIR表达水平明显低于肿瘤直径逸3cm的患者遥可以说明肿瘤直径越大袁HOTAIR表达水平越高遥在发现淋巴结转移的NSCLC患者中袁HOTAIR的表达水平也显著高于无淋巴结转移的患者袁该发现也证实了HOTAIR在肿瘤侵袭转移过程中也具有促进作用[30]遥同时袁高表达HO鄄TAIR的患者中位总生存期明显低于低表达HOTAIR短袁预后越差袁也可以将HOTAIR作为预测NSCLC患者的预后的指标之一遥2.1.4AK126698AK126698已被发现与NSCLC患患者的AK126698的表达水平相比于邻近的正常组CHINAMEDICALHERALDVol.16No.32November2019MALAT1袁并且MALAT1在指导NSCLC的诊断中袁具有容易获取尧损伤较小的优点遥因此该研究建议纳入MALAT1作为新的NSCLC的诊断标志物遥但MALAT1的患者[31]遥因此袁HOTAIR表达越高袁患者的生存期越也具有一些不可忽视的缺点袁如MALAT1作为诊断NSCLC的新型标志物并不具有较高的敏感性袁可能会者的顺铂耐药性有关[32]袁并且有研究表明[33]袁NSCLC39窑综述窑中国医药导报2019年11月第16卷第32期织明显降低袁并且在直径较大的肿瘤组织中以及病理分期处于晚期的肿瘤患者中袁AK126698也均处于低表达水平遥但两组淋巴结转移以及肿瘤的分化程度等比较AK126698表达水平无显著差异遥NSCLC患者的三种细胞系渊A549尧NCI-H520和H1299冤与正常人支气管上皮组织比较袁AK126698明显低表达袁根据以上发现可以推测AK126698的高表达通过抑制Wnt/茁通路从而抑制细胞增殖和迁移袁起到促进细胞凋亡的作用[34-35]遥因此可推测AK126698具有抑制肿瘤细胞的靶点袁但其抑癌机制有待进一步研究遥2.2LncRNA在NSCLC转移中的作用肿瘤的转移过程及机制十分复杂袁对于疾病的发生发展也具有推动作用袁肿瘤的转移过程也被称为肿瘤侵袭-转移级联过程袁机制主要包括肿瘤细胞的内渗尧外渗与定植遥肿瘤的内渗过程主要是肿瘤细胞通过侵入淋巴管及血管袁而淋巴管及血管的上皮细胞去分化过程则更有利于肿瘤细胞的侵入遥外渗则是指肿瘤细胞从血管及淋巴管中游出袁侵入到其他周围组织的过程遥该途径涉及到间质上皮的转化过程渊ep鄄ithelial-mesenchymaltransition袁EMT冤[36]袁并在外渗后在周围组织形成微小的转移灶遥定植是指在外周其他组织中可以检测到肿瘤转移灶的存在袁也是肿瘤适应了新的微环境的结果遥有研究发现[37]袁LncRNA在转移灶组织内袁原发肿瘤组织内袁正常组织内的表达量具有显著性差异袁除此之外袁LncRNA的表达量与患者总生存率之间也有显著相关性遥LncRNAH19在人NSCLC细胞株A549及H1299中处于高表达的状态袁并且具有调控细胞增殖和转移的作用[38]遥诸多研究结果提示袁Lnc-RNA在NSCLC的转移过程中发挥着重要作用[39]遥3总结与展望肺癌具有较高的发病率和死亡率袁是目前威胁人类的重大难题之一遥目前NSCLC的发病机制尚未完全阐明清楚遥关于NSCLC的一些耐药机制也是未知的遥但LncRNA作为一个新的研究方向袁可以为NSCLC的诊断和治疗提供新思路袁同时可以为预测肿瘤患者的预后提供帮助袁也可以作为非侵袭性的筛查手段遥另外袁LncRNA对NSCLC患者的治疗也会起到积极的影响袁其作为一些化疗药物敏感性的预测指标袁可降低肿瘤耐药性的发生率袁为NSCLC治疗药物的研究提供更多更好的途径遥[参考文献][1]沈华袁薛世民袁贾娟.非小细胞肺癌组织中lncRNAHO鄄渊9冤院780-784.40[2]MarroneAK袁BelandFA袁PogribnyIP.NoncodingRNAre鄄sponsetoxenobioticexposure院anindicatoroftoxicityand10渊10冤院1409-1422.carcinogenicity[J].ExpertOpinDrugMetabToxicol袁2014袁[3]ChenG袁WangZ袁WangD袁etal.LncRNADisease院adatabaseforlong-non-codingRNA-associateddiseases[J].NucleicAcidsRes袁2013袁41渊D1冤院D983-D986.cancerandpredictspoorprognosisHepatol袁2016袁31渊3冤院595-603.[4]YueB袁QiuS袁ZhaoS袁etal.LncRNA-ATBmediatedE-[J].JGastroenterolcadherinrepressionpromotestheprogressionofcolon生长和增殖的作用袁可以作为未来对于NSCLC治疗[5]ZhangCG袁YinDD袁SunSY袁etal.TheuseoflncRNA2017袁21渊1冤院115-119.271-286.analysisforstratificationmanagementofprognosticriskinpatientswithNSCLC[J].EurRevMedPharmacolSci袁[6]ParaskevopoulouMD袁HatzigeorgiouAG.AnalyzingMiRNA-LncRNAInteractions[M].MethodsMolBiol袁2016袁1402院structure院How袁whyandwhatcomesnext?BiophysActa.袁2016袁1859渊1冤院46-58.25-38.[J].Biochim[7]BlytheAJ袁FoxAH袁BondCS.TheinsandoutsoflncRNA[8]SchaukowitchK袁KimTK.Emergingepigeneticmechanismsoflongnon-codingRNAs[J].Neuroscience袁2014袁264院[9]胡倩袁姚和瑞.长链非编码RNA与肿瘤研究现状[J].中[10]FanL袁HuZ.ProgressofLongNon-codingRNAsinNon-[11]LiuS袁XieF袁XiangX袁etal.Identificationofdifferential鄄lyexpressedgenes袁lncRNAsandmiRNAswhichareas鄄tomapatients[J].Oncotarget袁2017袁8渊57冤院97554-97564.sociatedwithtumormalignantphenotypesinhepatoblas鄄[12]ZhangY袁ChenWJ袁GanTQ袁etal.ClinicalSignificanceSciRep袁2017袁7渊1冤院5567.612.andEffectoflncRNAHOXA11-ASinNSCLC院AStudy2016袁19渊2冤院108-112.华肿瘤防治杂志袁2014袁21渊21冤院1746-1750.smallCellLungCancer[J].ZhongguoFeiAiZaZhi袁BasedonBioinformatics袁invitroandinvivoVerification[J].[13]LiR袁LuoYB.lncRNAandItsBiologicalFunction[J].[14]WangKC袁ChangHY.Molecularmechanismsoflong[15]MoranVA袁PereraRJ袁KhalilAM.Emergingfunctionalandmechanisticparadigmsofmammalianlongnon-cod鄄[16]LiuJ袁LinJ袁LiY袁etal.PrognosticroleoflncRNATUG1Oncotarget袁2017袁8渊30冤院50051-50060.ingRNAs[J].NucleicAcidsRes袁2012袁40渊14冤院6391-6400.noncodingRNAs[J].MolCell袁2011袁43渊6冤院904-914.JournalofAgriculturalBiotechnology袁2016袁24渊4冤院600-TAIR的表达及临床意义[J].临床肿瘤学杂志袁2016袁21CHINAMEDICALHERALDVol.16No.32November2019forcanceroutcome:Evidencefrom840cancerpatients[J].中国医药导报2019年11月第16卷第32期窑综述窑[17]SchmidtLH袁SpiekerT袁KoschmiederS袁etal.ThelongThoracOncol袁2011袁6渊12冤院1984-1992.non-codingMALAT-1RNAindicatesapoorprognosis[29]QiuH袁LiuQ袁LiJ袁etal.Analysisoftheassociationof573.inNSCLCandinducesmigrationandtumorgrowth[J].J[18]WeberDG袁JohnenG袁CasjensS袁etal.Evaluationoflongcer[J].BMCResNotes袁2013袁6院518.noncodingRNAMALAT1asacandidateblood-basedHOTAIRsinglenucleotidepolymorphism(rs920778)andriskofcervicalcancer[J].APMIS袁2016袁124渊7冤院567-[30]ZhouC袁YeL袁JiangC袁etal.LongnoncodingRNAHO鄄biomarkerforthediagnosisofnon-smallcelllungcan鄄[19]LiS袁MeiZ袁HuHB.ThelncRNAMALAT1contributestonon-smallcelllungcancerdevelopmentviamodulat鄄渊9冤院6679-6688.ingmiR-124/STAT3axis[J].JCellPhysiol袁2017袁233[20]LiuM袁SunW袁LiuY袁etal.TheroleoflncRNAMALAT1cancer[J].OncolRep袁2016袁36渊3冤院1679-1685.inbonemetastasisinpatientswithnon-smallcelllungcodingRNAcoloncancer-associatedtranscript2isas鄄2017袁14渊6冤院6907-6914.TAIR袁ahypoxia-induciblefactor-1琢activateddriverofmigration袁andinvasioninnon-smallcelllungcancer[J].malignancy袁enhanceshypoxiccancercellproliferation袁TumourBiol袁2015袁36渊12冤院9179-9188.[31]NakagawaT袁EndoH袁YokoyamaM袁etal.Largenoncod鄄ingRNAHOTAIRenhancesaggressivebiologicalbehav鄄iorandisassociatedwithshortdisease-freesurvivalinResCommun袁2013袁436渊2冤院319-324.humannon-smallcelllungcancer[J].BiochemBiophys[32]YangY袁LiH袁HouS袁etal.TheNoncodingRNAExpres鄄[21]ZhangJ袁JiangY袁ZhuJ袁etal.Overexpressionoflongnon-sociatedwithadvancedtumorprogressionandpoorprog鄄nosisinpatientswithcolorectalcancer[J].OncolLett袁[22]HuaF袁LiCH袁ChenXG袁etal.LongNoncodingRNAOncoRes袁2018袁26渊2冤院241-247.CCAT2KnockdownSuppressesTumorousProgressionbySpongingmiR-424inEpithelialOvarianCancer[J].[23]ZhaoZ袁WangJ袁WangS袁etal.LncRNACCAT2promotes697.sionProfileandtheEffectoflncRNAAK126698onCell[J].PLoSOne袁2013袁8渊5冤院e65309.CisplatinResistanceinNon-Small-CellLungCancer[33]BravoDT袁YangYL袁KuchenbeckerK袁etal.Abstract3238:Frizzled-8receptorisactivatedbytheWnt-2lig鄄antinnon-smallcelllungcancer[J].BMCCancer袁2013袁13院316.[34]ChengN袁LiX袁ZhaoC袁etal.Microarrayexpressionpro鄄tumorigenesisbyover-expressedPokemoninnon-smallfileoflongnon-codingRNAsinEGFR-TKIsresistance2014袁33渊2冤院833-839.celllungcancer[J].BiomedPharmacother袁2017袁87院692-[24]LingH袁SpizzoR袁AtlasiY袁etal.CCAT2袁anovelnon鄄GenomeRes袁2013袁23渊9冤院1446-1461.codingRNAmappingto8q24袁underliesmetastaticpro鄄ofhumannon-smallcelllungcancer[J].OncolRep袁[35]FuX袁LiH袁LiuC袁etal.LongnoncodingRNAAK126698inhibitsproliferationandmigrationofnon-smallcellWnt/茁-cateninsignalingpathwayTher袁2016袁9院3815-3827.gressionandchromosomalinstabilityincoloncancer[J].[25]许有涛袁邱满堂袁王洁袁等.长链非编码RNA结肠癌相[26]QiuM袁XuY袁YangX袁etal.CCAT2isalungadenocar鄄cinoma-specificlongnon-codingRNAandpromotesin鄄2014袁35渊6冤院5375-5380.vasionofnon-smallcelllungcancer[J].TumourBiol袁[27]ChenS袁WuH袁LvN袁etal.LncRNACCAT2predictspoorprognosisandregulatesgrowthandmetastasisinsmall588.celllungcancer[J].BiomedPharmacother袁2016袁82院583-[28]LiuX袁LiuZ袁SunM袁etal.Thelongnon-codingRNAHOTAIRindicatesapoorprognosisandpromotesmetas鄄13院464.tasisinnon-smallcelllungcancer[J].BMCCancer袁2013袁中华实验外科杂志袁2015袁32渊5冤院1075-1077.lungcancercellsbytargetingFrizzled-8andsuppressing[J].OncoTargets[36]XiaoC袁WuCH袁HuHZ.LncRNAUCA1promotesep鄄关转录子2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J].ithelial-mesenchymaltransition,渊EMT冤ofbreastcancerEurRevMedPharmacolSci袁2016袁20渊13冤院2819-2824.21渊9冤院1061-1067.247-251.cellsviaenhancingWnt/beta-cateninsignalingpathway[J].[37]张蕊袁邓俊丽袁孙红袁等.长链非编码RNA对肿瘤转移调控的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学袁2016袁[38]金文静袁任涛袁卢青纯袁等.lncRNAH19对人非小细胞[39]MatoukIJ袁HalleD袁RavehE袁etal袁Theroleoftheon鄄3765.肺癌增殖及转移的影响[J].国际呼吸杂志袁2018袁38渊4冤院cofetalH19lncRNAintumormetastasis院orchestratingtheEMT-METdecision[J].Oncotarget袁2016袁7渊4冤院3748-渊收稿日期院2019-05-08本文编辑院顾家毓冤41CHINAMEDICALHERALDVol.16No.32November2019