口服降糖药的类别及临床应用共识

JOURNALOFPRACTICALDIABETOLOGYVol.13No.1

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·药物与临床·

口服降糖药的类别及临床应用共识

大连医科大学附属第一医院内分泌科(116011)　杜建玲　巴　颖

　　作者简介:杜建玲,大连医科大学附属第一医院内分泌科主任,教授,硕士研究生导师。研究方向:2型糖尿病血管病变发生机制及干预研究。学术兼职:中华医学会辽宁省内分泌专业委员会副主任委员、糖尿病专业委员会委员;大连市内分泌、糖尿病专科分会主任委员。

　　口服降糖药是目前控制糖尿

病患者高血糖的重要手段之一,临床应用非常广泛,近年来也不断有新药问世,现将其分类及临床应用共识归纳总结如下。1　胰岛素促泌剂

此类药物作用于胰岛β细胞表面的受体,关闭ATP敏感的钾离子(KATP)通道导致细胞膜去极化,钙离子内流,从而刺激胰岛素(Ins)分泌。这是该类药物的主要作用机制。因此,Ins促泌剂适用于2型糖尿病(T2DM)尚有一定残存胰岛β细胞功能的患者,TIDM禁用。

1.1　磺脲类(Sulfonylureas,SUs)　SUs有三代产品。目前第一代SUs己被淘汰,临床基本不用;第二代应用广泛;上个世纪90年代末期第三代SUs在中国上市,目前应用逐渐广泛。SUs除刺激Ins分泌外,有些药物尚有改善Ins受体后缺陷等胰外作用及降血糖以外的作用。临床主要用于经饮食和运动疗法血糖控制不理想的不胖的T2DM病人,对FPG、PPG及HbA1c均有显著降低作用。

第二代SUs主要有格列苯脲(优降糖)、格列奇特(达美康)、格列吡嗪(美吡达、灭特尼、瑞易宁)、格列喹酮(糖适平)及格列波脲(克糖力)。格列苯脲降糖作用最强,其与格列奇特属于中长效制剂,血药半衰期长约6～12h,作用时间可持续24h,因此,每日服用1～2次即可。格列吡嗪、格列喹酮及格列波脲则属于短效制剂,血药半衰期为3h左右,作用时间持续8～12h,故每日需用2～3次。但瑞易宁为格列吡嗪控释片,利用胃肠道给药系统变为长效制剂,作用时间长达24h,每日服用1次即可。此外,格列吡嗪和格列奇特还有改善负荷后早期Ins分泌的效果及不依赖降血糖作用的抗血小板聚集预防微血管并发症的作用,适于糖尿病视网膜病变和/或早期糖尿病肾病患者。格列喹酮的体内代谢产物绝大多数经肠肝循环排泄,经肾排泄的部分不足5%,因此可用于轻度肾功损害的病人。上述药物每次最大用量为2片,超量服用降糖作用不被加强,反而增加副作用。

格列美脲属于第三代SUs,其降糖作用较强,类似于格列苯脲,血药浓度维持24h,每日给药1～2次,可有效降低FPG、PPG及HbA1c,同时发现格列美脲对血清Ins水平的影响弱于格列苯脲〔1〕。

KATP通道除存在于胰岛β细胞外,还见于心脏、血管、脑等,因此对心血管系统的KATP通道阻断作用可能会有不利影响—消除了心肌的“缺血预适应”,使保护心肌的生理性适应措施受到抑制〔2〕,损害心肌功能的恢复,并增加最终的心肌梗死面积〔3〕。格列苯脲结合于140KD的SU受体(SUR),显著抑制二氮嗪诱导的前臂血管扩张,而格列美脲选择性结合于65KD的SUR,对心血管系统的KATP通道影响不大〔2〕。但另有研究表明用SU药物治疗并不增加心血管事件的危险〔4〕。

由此可见,SU对心血管的安全性尚不能定论,但对患有心血管疾病的患者,DM的治疗应首先着眼于增强Ins敏感性,需用SU类药物时尽可能用小剂量、短效制剂(格列吡嗪)或格列美脲。

1.2　非SU类胰岛素促泌剂　此类药物包括瑞格列奈和那格列奈,口服30min内起效,1h内药物浓度达峰值,作用持续时间3～4h,同时餐前口服可改善早期相Ins分泌,产生类似生理Ins分泌模式,具有较好地降低PPG及HbA1c的作用,相应也有一定的降低FPG的作用。因其作用快,持续时间短,可根据进餐时间灵活掌握(进餐,服药;不进餐,不服药),故又称餐时血糖调节剂。此类药物也作用于胰岛β细胞膜上的KATP通道,但结合位点与SUs不同,瑞格列奈结合于30KD的SUR,具有较好的胰腺特异性,与血管平滑肌及心肌的作用很弱,因此,不影响心肌的“缺血预适应”。此外,瑞格列奈在肝脏分解,代谢产物通过胆道排泄,只有8%的剂量经泌尿系统排泄,因此非常适合合并肾脏病变的T2DM患者〔5〕。

该类药物刺激Ins分泌的作用受血糖浓度调节,在低血糖时几乎不刺激Ins分泌,因此,低血糖的发生率低且很轻微。2　双胍类

该类药物有苯乙双胍(降糖灵)和二甲双胍两种。苯乙双胍副作用大,已被淘汰,目前临床上主要应用二甲双胍,

实用糖尿病杂志　第13卷　第1期

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市售盐酸二甲双胍,迪化唐锭、格华止、君力达等的成分都是二甲双胍。二甲双胍的主要作用机制包括促进外周组织(如肌肉、脂肪)对血糖的摄取和利用;抑制糖原分解和糖异生,减少肝糖输出;抑制食欲,减少肠道糖的吸收。近年来二甲双胍提高糖转运能力,抑制肝糖输出,减轻胰岛素抵抗(IR),改善Ins敏感性的作用受到极大关注,甚至现已将其与噻唑烷二酮类药物(Thiazolidinedione,TZD)共称为Ins增敏剂。二甲双胍可明显降低T2DM病人的FPG、PPG及HbA1c。UKPDS研究显示二甲双胍尚可降低微血管和大血管并发症的风险及总体死亡率,二甲双胍对大血管并发症的作用可能是通过改善Ins敏感性,降低纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI-1),改善内皮依赖的血管舒张反应,减轻体重,降低血压,降低血TG和LDL而对HDL无影响或使其轻微升高实现的。肥胖的T2DM首选二甲双胍,T1DM在应用Ins基础上,血糖波动较大者加用二甲双胍有利于稳定血糖。

研究表明二甲双胍可能通过降低外周血Ins水平、增加Ins敏感性而对类固醇激素的合成有抑制作用,这种抑制作用与多囊卵巢综合征(PCOS)患者肥胖与否无关〔6〕。故,二甲双胍目前尚较普遍地用于PCOS的治疗。

二甲双胍最常见的副作用是胃肠道反应。乳酸酸中毒是其致命的副作用,但罕见,只有疑诊或确诊为导致缺氧性疾病(心肺功能不全、休克、严重感染等)存在时不用或停用二甲双胍即可避免。此外肝肾功能异常者禁用,应用含碘造影剂前应停用,线粒体基因突变糖尿病者也不宜使用。单用本药一般不致低血糖。3　α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)

食物中的淀粉、糖类的吸收需要小肠粘膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶,AGI抑制其活性而延迟并减少葡萄糖的吸收,从而降低餐后高血糖,因此,尤其适于FPG正常或不太高而PPG明显升高的T2DM和T1DM(与Ins合用)。临床上应用的AG1有两种—阿卡波糖和伏格列波糖(倍欣)。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶(降解大分子多糖),伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶。阿卡波糖预防T2DM研究(Stop-NIDDM)显示阿卡波糖能显著降低IGT病人发生DM的风险及大血管并发症的发生率,阿卡波糖可用于IGT的干预。

AGI应在进食第一口食物后服用,饮食成分中有一定碳水化合物时方有效,因此,适合于传统中国饮食结构的人群。该类药物的主要副作用是胃肠反应,如腹胀、排气增多或腹泻,经治疗一个时期后可减轻。单用本药不引起低血糖。本药胃肠道吸收很少,故无全身毒性反应,但严重肝肾

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功能不全者慎用;同时胃肠功能紊乱、孕妇及儿童也禁用。4　胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)

此类药物又称格列酮类,现有两种制剂—罗格列酮和吡格列酮。其主要作用机制为结合和活化PPARγ起作用,诱导脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白(GLUT1,GLUT4)的表达,改善Ins信号转导,从而提高组织细胞对lns作用的敏感性,减轻IR,发挥其降糖作用。TZD还可降低游离脂肪酸(FFA)水平,减轻脂毒性,并可降低血压,降低PAI-1水平,由此改善大血管并发症的危险因素〔7〕。因此,TZD主要用于治疗T2DM,常与SUs、双胍类或Ins联合应用。IR是PCOS的基本特征,因此,近年来也开始选用TZD治疗PCOS。目前尚无资料显示可用于T1DM病人,孕妇、乳母,儿童也不宜应用。该类药物主要在肝脏代谢,很少在尿中排泄,因此血药浓度几乎不受肾功能影响,故可引起肝损害,但迄今尚未发现罗格列酮和吡格列酮所引起的严重肝损害,但临床应用中要定期监测肝功。此外,TZD有水钠潴留引起水肿的副作用,有心衰倾向者不用或慎用。

综上所述,目前临床应用的口服降糖药有以上4种,宜严格适应症、合理用药,必要时联合用药,但不同种类的药物可以联合,同一种类中的不同药物不能联合使用,否则不但不会增加疗效反而带来更大的副作用。同时应该注意足量、2～3种口服降糖药联合应用不能达到满意效果即使无急慢性并发症也应果断加用或换用Ins治疗。

参　考　文　献

1.李玉秀,赵维钢,罗邦尧,等.格列美脲治疗2型糖尿病有效

性和安全性的临床观察.中华内分泌代谢杂志　2002;18:152-155.

2.SmitsP.ThienT.Cardiovasculareffectsofsuplphonylureaderiva-tives.Diabetologia　1995;38:116-121.3.LeibowitzG.CerasiE.SulphonylureatreatmentonNIDDMPatientswithcardiovasculardisease:amixedblessing?Diabetologia　1996;39:503-514.

4.TumerR,CullC,HolmanR(UKPDSGroup).UKPDS17:a9yearupdateofarandomized.controlledtrialontheeffectofimprovedmetaboliccontroloncomplicationsinDIDDM.AnnInternMed　1996;124:136-145.

5.SchumacherS.AbbasiI,WeiseD.瑞格列奈每天单次给药和多次给药对合并肾功能异常的2型糖尿病患者的药物作用.中华糖尿病杂志　2002;10:313-315.

6.王蔼明,李美芝,卢春华,等.高胰岛素血症在多囊卵巢综合征发病中的作用及抗胰岛素的治疗.中华妇产科杂志　1998;33:731-734.7.DuboisM,VantyghemMC,SchoonjansK,etal.Thiazolidnedionesintype2diabetes.Roleofperoxisomeproliferator-activatedrecepotrgamma(PPARgamma).AnnEndocrinal(Paris)　2002;63:511-523.

(2004—11—18收稿)