(S)-对羟基苯基乳酸衍生物的合成进展

维普资讯 http://www.cqvip.com 第２９卷第２期　曾庆乐：（５）一对羟基苯基乳酸衍生物的合成进展　８ｌ　ｌ　………　化学试剂，２００７，２９（２），８１～８４　（　）．对羟基苯基乳酸衍生物的合成进展　曾庆乐　（成都理工大学材料与化学化工学院，四川成都６１００５９）　摘要：光学纯的（Ｓ）一对羟基苯基乳酸衍生物是合成新型抗糖尿病药物和混杂多肽的有价值的关键中间体。综述了合成　（ｓ）．对羟基苯基乳酸衍生物的各种方法，并分析了各种合成方法的优缺点。　关键词：（Ｓ）一对羟基苯基乳酸衍生物；不对称合成；Ｌ－酪氨酸苄醚；重氮化反应；（５）一３－对苄氧基苯基乳酸　中图分类号：０６２５．５２　文献标识码：Ａ　文章编号：０２５８—３２８３（２００７）０２—００８１—０４　光学活性的对羟基苯基乳酸衍生物在药物合　酸。但是事先需要使用昂贵试剂和苛刻条件制备　成［　］和混杂多肽的合成【６　Ｊ中获得广泛的应用。　消旋体，最多只有一半的原料转化为目标物，另外　例如，光学活性的ａ　烷氧基对羟基苯丙酸是新型　只有部分底物可取得９０％以上对映选择性。　降糖降脂药物ＰＰＡＲａ／７双重激动剂１¨Ｊ、２　２　Ｊ、　Ｒ　Ｒ一。＋ｃ－　３　Ｅ　、４　Ｅ　Ｊ等药物的关键中间体，并且在药物分子中　吣　Ｅ　Ｒ　１　ＰＳ一３０　ＭＴＢＥ　，Ｒ　充当药效团。这些药物都已经进入临床研究。　：　竺　Ｌ　。　缝薹矗墼堕．气　Ｏ　ＥｔＯＡｃ　Ｈｃｆ＼０Ｅｔ　２．ＭｅＯＨ，Ｈ￣　Ｈｏ／＼０Ｅｔ　怄　酶催化水解拆分消旋芳基乳酸酯　最近，诺和诺德公司Ｄｅｕｓｓｅｎ用水解酶水解　呕拆分２．乙氧基　对羟基苯丙酸乙酯得到＞９９％　ｅ。ｅ．的（Ｓ）．２　乙氧基对羟基苯丙酸。该工艺取得　２　ＳＢ一２３６６３６　　很大的进步，工艺绿色，产物高对映选择性。但是　Ｄ　该方法也有一些缺陷，例如消旋体原料需要经过　ＣＯＯＨ　多步合成，原料成本高；若需要其他烷氧基取代的　ｏ　对羟基苯丙酸，每改变一个烷基基，都得重新合成　３　Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ，（＿）一ＤＲＦ　２７２５　原料和筛选酶种，普适性低　．１。。。　∞佣　ＣＯＯＨ　ＨＯ－－＇％Ｊ　０－－－３　Ｕ　／　型　Ｙ　ｃｏ０Ｅｔ　４　Ｈｏ人　、　含（Ｓ）一对羟基苯基乳酸结构的ＰＰＡＲｄ７双重激动剂　型　对羟基苯基乳酸衍生物可以通过微生物、细　酶水解拆分２一乙氧基对羟基苯丙酸乙酯　菌、酶和化学的方法来获得。　２・化学方法制备对羟基苯基乳酸衍生物　１微生物和酶的方法制备对羟基苯基乳酸衍　合成光学活性化合物的化学方法有手性拆　生物　分、手性辅剂诱导、不对称催化反应和使用手性　Ｓａｓａｋｉ等＿７　Ｊ报道了用微生物发酵酪氨酸可以　试剂。　得到光学纯的对羟基苯基乳酸，但是发酵时间很　长（４０　ｄ），分离过程也比较麻烦。　收稿日期：２００６，０８—２１　．Ｌｅｆｋｅｒ等　Ｊ报道了用脂肪酶Ｐ．３０通过酶催化　基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０６７２０８８）；成都理　工大学自筹经费资助项目（ＨＹ００１１）。　水解，或者通过酶催化乙酰化拆分消旋芳基乳酸　作者简介：曾庆乐（１９７０　），男，福建平和人，博士，副教授，　酯，可以得到６５％～９９％ｅ．ｅ．（Ｓ）．构型芳基乳　主要从事手性催化与合成、药物合成。　维普资讯 http://www.cqvip.com ８２　化学试剂　２００７年２月　２．１　手性拆分　一化剂通过不对称催化硅氰化反应，获得９６％ｅ．ｅ．　的氰醇，但是，芳基乙醛和三甲基硅氰昂贵而不稳　定，催化剂难合成、不稳定，而且反应在一４０℃下　进行，要工业化生产此条件较难实现。　ＣＨＯ＋ＴＭＳＣＮ　Ｂｎ０　般而言，对羟基苯基乳酸的拆分必须先合　成消旋体，但是消旋体的合成相当不容易，通常需　要经过多步反应，而且所使用的试剂有些很昂贵，　有些尚未商品化。此外，原则上，消旋体的一半是　不想要的副产物。　Ｈａｉｇｈ等＿１ｌ＿报道了用苯基甘氨醇拆分新型非　ＴＺＤ类糖尿病药物的方法。Ｉ￣ｈｒａｙ等＿１　Ｊ报道了用　（Ｒｏ　ｃ　９％ｍｏ１）～『ｒ　ｃＮ　６Ｈ　Ｂｕ３Ｐ（Ｏ），ＭｅＯＨ，ＣＨ２Ｃ￣，－４０＇：Ｃ　Ｂｎ０人　）Ｐｈ２　苯甘氨醇跟消旋的ＤＲＦ．２７２５作用得到一对非对　映体，经分离，然后水解即得到（一）．（．ｓ）．　ＤＲＦ２７２５。　Ｐｈ…＋　—　Ｈ　０　００Ｈ　Ｈａｇｔｔｇｌｉｔａｚａｒ，（－Ｊ—ＤＲＦ　２７２５　拆分消旋的ＤＲＦ．２７２５　２．２　手性诱导　史克必成公司的Ｈａｉｇｈ用苯丙氨酸衍生的嚼　唑啉诱导合成新型ＳＢ．２３６６３６系列的ＰＰＡＲａ／　双　重激动剂，但试剂比较昂贵、条件比较苛刻［２　４。。　佣。　＋　。　一　。　∞佣　ＳＢ－２３６６３６（Ｓ）　手性诱导合成ＳＢ．２３６６３６　２．３　不对称催化　诺和诺德公司的Ｄｅｕｓｓｅｎ等［　］尝试过不对称　催化氢化烯醇醚的方法，但是即使用最好的催化　剂（原文没有具体说明），对Ｅ／Ｚ（３６／６４）混合的　原料，最好只能取得４５％ｅ．ｅ．；对１００％Ｚ式，也　只能取得８５％ｅ．ｅ．。　Ｔａｋａｍｕｒａ等＿１　］用联二萘酚衍生的双功能催　－ＣＩ　）Ｐｈ２　不对称催化硅氰化方法合成　２．４　前手性原料在手性试剂作用下转化为手性　产物　Ｗａｎｇ等＿１　Ｊ用手性试剂Ｉｐｃ２ＢＣ１还原酮酸得　到手性芳基乳酸（包括苯基、对羟基苯基和邻硝基　苯基乳酸），所报道的产率和ｅ．ｅ．值较好，但是酮　酸比较不稳定、合成也不容易，而手性试剂　Ｉｐｃ２ＢＣ１昂贵，应用受到限制。　０　Ｅｔ　Ｎ，ＴＨＦ，一２０　～０　，２～３　ｈ　０Ｈ　Ｒ人ｃ００Ｈ＋（＋）Ｈ２Ｏ—ＯＨ一，Ｈ２Ｏ—Ｈ　一Ｉｐｃ：ＢＣＩ　Ｒ￣＇－ＣＯＯＨ　手性试剂Ｉｐｃ２ＢＣ１还原酮酸　２．５　手性原料在普通试剂作用下转化为手性产物　２．５．１　文献的方法　．对氨基苯丙氨酸在亚硝酸作用下氧化，所　得到的溶液送ＯＤＳ柱色谱分离，然后再用反相　ＨＰＬＣ分离得到２５％～３５％的￡．对羟基苯基乳　酸＿６　Ｊ。显然，采用ＨＰＬＣ分离的方法难于大批量　生产，而且，非天然氨基酸￡．对氨基苯丙氨酸价　格相当昂贵。　我们注意到有篇专利＿ｌ　］引用到一篇早期俄　文文献，用亚硝酸直接氧化酪氨酸可得到目标物　（低于ｌ０％的产率，未说明是否光学纯）。尽管我　们有点怀疑其可行性，但是还是做了尝试。在具　体做实验时，发现反应后由无色透明液体转变为　黑色液体，成分复杂，ＴＬＣ成带状，难以得到目　标物。　是不是我们的实验技巧有问题？我们按文献　［１６］合成（Ｓ）．苯基乳酸，粗产物经过重结晶得到　针状白色晶体，产率４５％。这说明不是我们的实　验技巧问题。看来，酪氨酸直接用亚硝酸氧化的　方法不合适，因为酪氨酸的酚羟基很容易被氧化；　我们事先就怀疑该方法的可行性，结果在意料之中。　专利ＷＯ　０２／２４６２５报道＿ｌ　，用丙酮（或氯仿、　或ＴＨＦ、或１，４－二氧环己烷）作溶剂，重氮化￡．酪　维普资讯 http://www.cqvip.com 第２９卷第２期　曾庆乐：（Ｓ）．对羟基苯基乳酸衍生物的合成进展　氨酸苄醚可合成苄氧基苯基乳酸，但是不能得到　４．０６７　ｇ　ＮａＮＯ２溶于９．８４　ｍＬ水的溶液，随后，滴加　光学纯的化合物，还必须经过多步反应进行转化：　９．８　ｍＬ　３．２　ｍｏｌ／Ｌ的Ｈ２ｓＯ４溶液，让其搅拌过夜。　与手性胺成盐，通过重结晶非对映体铵盐进行手　将所得的反应混合液用乙酸乙酯和苯的混合溶剂　性拆分，最后得到光学纯目标物。就按照专利做　萃取，水洗３次、饱和食盐水洗１次，无水ＭｇＳＯ４　法，路线较长、方法累赘重复，尽管用手性的原料　干燥，过滤，减压浓缩，得到３．０９０　ｇ黄色固体　三．酪氨酸苄醚，但是还必须经过手性拆分。　（ＴＬＣ用茚三酮显色呈阴性，说明原料氨基酸已经　Ｃ　ｏ２１１反应完），粗产率９６．４％。所得的固体粗产物用　ＨＯ／＼　ＮＨ２　—Ｂ　。　ｎＯ，一＼　ＮＨ　一　２５　ｍＬ正己烷／乙酸乙酯（１／２）重结晶两次，第１次　Ｐ　得到１．０３９　ｇ浅黄色针状晶体，第２次得到０．３７８　ｇ　ＯＨ——　——　ＢｎＯ／＼／／　ＯＨ　ＢｎＯ／　、　ＯＲ　黄色晶体，共得到１．４１７　ｇ晶体，产率４３．３％。此　外，母液减压浓缩，得到０．９０８　ｇ黄色固体（ＴＬＣ显　ｏｎｏｎ——　——　ＢｎＯ／＼　ＯＲ　ＢｎＯ／＼　ＯＲ　Ｘ　示，大部分成分还是（ｓ）．苄氧基苯基乳酸）。另一　９　次实验，投入６．７７５　ｇ的酪氨酸苄醚，采用相同的　ＯＨＯＲ２———．．．．．．　．————　———　ＢｎＯ／＼／／　ＯＲ‘　ＢｎＯ／＼，／　ＯＲ　实验程序，粗产物两次结晶共得３．４５６　ｇ晶体，产　率５１．０％；此外，母液减压蒸干得到２．８５９　ｇ固体　（ＴＬＣ显示，其中还含有（ｓ）一苄氧基苯基乳酸）。　ＨＯ　＾、、　ＯＲ　本图复制自ＷＯ　０２／２４６２５　从（ｓ）．苄氧基苯基乳酸出发，可以合成　实际上，问题比他们报道的更为麻烦。我们　ＰＰＡＲｄｙ双重激动剂等药物的关键中间体２．乙氧　重复他们的实验时发现，用专利方法，不管用丙　基．４．羟基苯丙酸乙酯以及相应的甲氧基同系物。　酮、氯仿还是用ＴＨＦ作溶剂，得到的反应混合物　另一种途径可以先生成酯，然后烷基化醇羟基，这　绝大部分是未反应的原料，经过萃取只能得到少　样允许合成各种各样的烷氧基对羟基苯丙酸　量黄褐色油状苄氧基苯基乳酸（其中还含有不少　酯¨ｓ－。大家知道，在新药研究中，化学家经常需　原料　．酪氨酸苄醚），而且原料和产物二者极性、　要合成各种衍生物来筛选它们的活性。　Ｃ。ｏＨ溶解性接近，不能用萃取、重结晶等简单的方法进　一　Ｂｎ。　行有效纯化。　６　２．５．２　合成工艺　Ｉ『　—　丫ｃｏｏＥ　！　：　．Ｉｒ　Ｔ　丫ｃｏ。Ｅ　ＢｎＯ／』ｌ＼　ＯＥｔ　ｎｏ－￣＜／　ＯＥｔ　经过一段时间的探索，很幸运发现，反应体系　７　８　中添加介电常数大的溶剂，如ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，能够有　Ｃ。。Ｍ　：土Ｈ　Ｃ。。№　ＢｎＯ／、＼／／　ＯＭｅ　ＨＯ／ｖ　ＯＭｅ　效地重氮化　．酪氨酸苄醚合成光学纯的（ｓ）．苄　９　ｌ０　氧基苯基乳酸，这可能是当今合成对羟基苯基乳　苜威　５　Ｊ一２一甲＿乳基一４一艋基本壁刚酸甲日日利　酸衍生物最有效的工艺之一［　］。该工艺的原料　（Ｓ）一２一乙氧基一４．羟基苯基丙酸乙酯　．酪氨酸苄醚可以廉价从市场购买，合成工艺简　［　】　丫ｃ。。Ｈ—ＭＣＯａ　，Ｄ　ＭＦ　．ＢｎＯ／　＼　Ｂ　。　ＯＨ　或或ＭｅｅＩ　，ＫＨ　２ｓｏ．。。．，Ｋ　ｏ　，　丫ＯＨｃ。。Ｍ。　，。．Ｂ　。　ＢｎＯ／　＼　［　Ｊ单安全，操作只须在常温或冰水浴下进行，光学纯　∞渊　（　．苄氧基苯基乳酸可以通过重结晶得到，产率　唑啪　较高。此外，我们还培养了（ｓ）．苄氧基苯基乳酸　￣的单晶［１９　Ｊ。　６ＲＣＯＯＭｅ　业　Ｈｏ　　，　．　、／Ｃ００Ｈ　啪—ｌ．￣ＣＯＯＨ　Ｌ　ＨＢ　ｏ　合成（ｓ）一２一烷氧基一４．羟基苯基丙酸甲酯　：　５　６　上广酪氨酸苄醚合成（ｓ）．４．苄氧基苯基乳酸　３结论　合成（ｓ）．苄氧基苯基乳酸的典型工艺列举如　光学纯（ｓ）．对羟基苯基乳酸衍生物在新型抗　下［　引：将３．２０７　ｇ的　．酪氨酸苄醚加入到３９　ｍＬ　糖尿病药物ＰＰＡＲａ／７双重激动剂中充当关键中　１　ｍｏｌ／Ｌ　Ｈ２Ｓ０４和适量添加剂的混合溶液中，搅拌　间体，也是药效团，具有重要的经济价值。作为一　使之溶解，然后用冰水浴冷却。接着，缓慢滴加　种多官能团的手性中间体，其用处正不断被开发。　维普资讯 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化学试剂　２Ｏ０７年２月　（Ｓ）．对羟基苯基乳酸衍生物的合成方法受到广泛　的关注，但是，不少合成方法各自存在一些缺陷。　目前，以诺和诺德公司的Ｄｅｕｓｓｅｎ的水解酶方法　和我们的　．酪氨酸苄醚的重氮化反应体系的方　法为佳，二者都可以得到光学纯的（Ｓ）．对羟基苯　基乳酸衍生物。Ｄｅｕｓｓｅｎ的方法属生物化工、工艺　ｈｉｔａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔｓ．Ｐａｒｔ　４：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（±）．，（Ｒ）．（＋）一ａｎｄ（Ｓ）．（一）．ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ　ｏｆ２－ｏｘｙ一　３－ａｒｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９９，　１０：１　３３５—１　３５１．　【１２］ＬＯＨＲＡＹ　Ｂ　Ｂ，ＬＯＨＲＡＹ　Ｖ　Ｂ，ＢＡＪＪＩ　Ａ　Ｃ，ｅｔ　１．（一）３－ａ【４一　［２一（Ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎ一１０一ｙ１）ｅｔｈｏｘｙ］ｐｈｅｎｙ１］一２－ｅｈｔｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ［（一）ＤＲＦ　２７２５］：ａ　ｄｕａｌ　ＰＰＡＲ　ａｇｏｎｉｓｔ　ｗｉｈｔ　ｐｏｔｅｎｔ　ａｎ—　ｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ　ａｎｄ　ｈｐｉｄ　ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｊ．Ｍｅｄ．　绿色，但生产成本高。我们的方法工艺简单、易在　普通化学实验室实现，而且原料可以廉价地从化　工市场购得。　参考文献：　［１］ＡＮＤＥＲｓＳＯＮ　Ｋ．Ｎｅｗ　３－ａｒｙｌ一２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａ—　ｔｉｖｅ（Ｉ）：ＳＥ，ＷＯ　９９／６２　８７２［Ｐ］．１９９９．１２—０９．　［２］ＨＡＩＧＨ　Ｄ，ＢＩＲＲＥＩＪＬ　Ｈ　Ｃ，ＣＡＮ　ＩＥＬＬｏ　Ｂ　Ｃ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｎ—　ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ　ａｎｔｉｈｙｐｏｒｇｌｙｃａｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔｓ．ｐａｒｔ　５：ａｓｙｍｍｅｔ—　ｉｒｃ　ａｌｄｏｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（Ｓ）・（一）一２－ｏｘｙ一３一ａｒｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ　［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９９，１０：１　３５３・１　３６７．　［３］ＳＩＲＩＰＲＡＧＡＤＡ　Ｍ　Ｒ，ＣＨＥＰＹＡＬＡ　Ｎ　Ｋ　Ｒ，ＣＨＡＬＬＡ　Ｍ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ＩＮ，ＷＯ　０３／００８　３９７［Ｐ］．２００３・Ｏ１・　３Ｏ．　［４１￣ＡｊＵ　Ｓ，ＫＵＭＡＲ　Ｐ　Ｒ．Ｎｏｖｅｌ　ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　ｂｉｃｙｃｌｉｃ　ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ：ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅｉｒ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍｓ・　ｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｉｔｏｎｓ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｔｈｅｍ：ＩＮ，ＷＯ　０３　０６６　６１２　［Ｐ］．２００３—０８—１４．　［５］ＥＢＤＲＵＰ　Ｓ，ＰＥＴＹＥＲＳＳＯＮ　Ｉ，ＲＡＳＭＵＳＳＥＮ　Ｈ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎ．　ｈｔｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｔｅ　ｄｕ・　ｌａ－ａｃｔｉｎｇ　ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａ／ｙ　ａｇｏ・　ｎｉｓｔ　ｒｇａａＯｉｔａｚａｒ［Ｊ］．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６（８）：１　３０６－１　３１７．　。　［６］ＩＳＨＩＤＡ　Ｋ，ＯＫＩＴＡ　Ｙ，ＭＡＴＳＵＤＡ　Ｈ，ｅｔ　１ａ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓｉｓｎ，ｐｒｏ・　ｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ　ａｅｒｕｓｉ—　ｎｏｚａ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５：１０　９７１．１０　９８８．　［７］ＳＡＳＡｌ（Ｉ　Ｔ，ＯＴＳＵＫＡ　Ｉ．　ｅ　ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｂａｃｔｅｒｉｃｌａ　ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｉｔｏｎ　ｏｆ　ａｌｂｕｍｉｎ［Ｊ］．Ｊ．ＢｉｏＺ．Ｃｈｅｍ．，１９１７，３２：　５３３．５３８．　［８］ＬＥＦＫＥＲ　Ｂ　Ａ，ＨＡＤＡ　Ｗ　Ａ，ＭＣＧＡＰＲＹ　Ｐ　Ｊ．Ａｎ　ｅ伍ｃｉｅｎｔ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｌａｌｙ　ｅｎｒｉｃｈｅｄ　ｓｒｙｌｌａｃｔｉｃ　ｅｓｔｅｒｓ［Ｊ］．　Ｔｅｔｒ￣ｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５（２９）：５　２０５－５　２０８．　［９］ＥＢＤＲＵＰ　Ｓ，ＤＥＵＳＳＥＮ　Ｈ　Ｊ，ＺＵＮＤＥＬ　Ｍ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｂｅｔｉｔｕｔｅｄ　３－ｐｈｅｎｙｌ・ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｅｓｔｅｒｓ　ａｎｄ　ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　３－ｐｈｅｎｙｌ・ｐｍｐｏｎｏｉｃ　ａｃｉｄｓ：ＤＫ，ＷＯ　０１／１１　０７２　［Ｐ］．２００１．ｏ２．１５．　［１０］ＤＥＵＳＳＥＮ　Ｈ　Ｊ，ＺＵＮＤＥＬ　Ｍ，ＶＡＬＤＯＩＳ　Ｍ，ｅｔ　１ａ．Ｐｒｏｃｅｇｓ　ｄｅ－　ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｏｆ　（Ｓ）－ｅｔｈｙｌ　２－ｅｔｈｏｘｙ－３一（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｐｍｐａｎｏａｔｅ［Ｊ］．　Ｏｒｓ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　Ｒｅｓ．＆Ｄｅｖ．，２００３，７：８２・８８．　［儿］ＨＡＩＧＨ　Ｄ，ＢＩＲｌｕ￡ＩＪＬ　Ｈ　Ｃ，ＣＡＮＴＥＬＬＯ　Ｂ　Ｃ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｎｏｎ・　Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２　６７５．２　６７８．　［１３］ＴＡＫＡＭＵＲＡ　Ｍ，ＹＡＮＡＧＩＳＡＷＡ　Ｈ，ＫＡＮＡＩ　Ｍ，　ａ１．Ｅｍ—　ｃｉｅｎｔ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ａｎｔｉｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ（Ｓ）一口一ａｒｙｌｏｘｙ一口一　ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｕｓｉｎｇ　ａ　ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　ｃａｔａ—　ｌｙｓｔ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ　．，２００２，ｓｏ（ｓ）：１儿８．１　１２１．　［１４］ＷＡＮＧ　Ｚｈｅ，ＬＡ　Ｂ，ＦＯＲＴＵＮＡＫ　Ｊ　Ｍ，ｅｔ　１ａ．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ口一ｈｙｄｒｏｘｙ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄｓ：ｄｉｒｅｃｔ　ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　口一ｏｘｏｃａｒｂｏｘｙｈｃ　ａｃｉｄｓ　ｔｏ　ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ　ｅｎｒｉｃｈｅｄ口一ｈｙ—　ｄｒｏｘｙ　ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄｓ　ｖｉａ　ｎｅｉｇｈｂｏｉｒｎｇ　ｇｒｏｕｐ　ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｔｅ—　ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，１９９８，３９（３１）：５　５０１—５　５０４．　【１５］ＨＩＫＡＲＩ　Ｍ，ＨＩＲＯＹＵＫＩ　Ｍ．Ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：ＪＰ，ＥＰ　０　６９６　５６６［Ｐ］．１９９６—０２—　１４．　［１６］ＭＩＴＡＭＵＲＡ　Ｓ，ＭＯＲＩ　Ａ，ＨＩＹＡＭＡ　Ｔ．Ａ　ｐｒａｃｉｔｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（１Ｓ，２Ｒ）一１－ａｍｉｎｏ－２一ｉｎｄａｎｏｌ，ａ　ｋｅｙ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　ａｎ　ＨＩＶ　ｐｍｔｅａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｄｉｎａｖｉｒ［Ｊ］．Ｂｕｌ１．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　，‘．，１９９９，７２：１　０９３・１　１００．　【１７］ＰＯＴＬＡＰＡＵ　Ｒ　Ｋ，ＳＩＲＩＰＲＡＧＡＤＡ　Ｍ　Ｒ，ＫＯＴＲＡ　Ｎ　Ｍ，ｅｔ　１ａ．Ａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　３－ａｒｙｌ一２一ｈｙ—　ｄｒｏｘｙ　ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ＩＮ，ＷＯ　０２／２４　６２５［Ｐ］．　２００２．Ｏ３．２８．　［１８］ＺＥＮＧ　Ｑｉｎｇ・ｌｅ，ＷＡＮＧ　Ｈｅ—ｑｉｎｇ，ＬＩＵ　Ｚｈｏｎｇ—ｍｎｇ，ｅｔ　ａ１．　Ｆａｃｉｌｅ　ｓｙｎｈｔｅｓｉｓ　ｏｆ　ｏｐｔｉｃａｌｌｙ　ｐｕｒｅ（Ｓ）一３－ｐ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ・　ｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ａｍｉｎｏ　Ａｃｉｄｓ，２００６，ｉｎ　ｐｒｅｓｓ（ＤＯＩ　１Ｏ．１Ｏ０７／ｓ　００７２６－００６—０４５１．６）．　［１９］ＷＡＮＧ　Ｈｅ—ｑｉｎｇ，ＺＥＮＧ　Ｑｉｎｇ．１ｅ，ＺＨＡＯ　Ｙｕ—ｆｅｎ，ｅｔ　１ａ．（ｓ）－　３．［４．（Ｂｅｎｓｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙ１］一２．ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ［Ｊ］．Ａｃ—　ｔａ　Ｃｒｙｓｔａ１．，２００５，６１：２　２８６．２　２９７．　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（Ｓ）－ｐ－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙＨａｃｆｌｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ＺＥＮＧ　Ｑｉｎｇ－ｌｅ（Ｍａｔｅｒｉｌａ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏｌｅｇｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ　６１００５９，Ｃｈｉｎａ），Ｈｕａｘｕｅ　Ｓｈｌｊｉ，２ＯＯ７，２９（２），８１—８４　ＡＩｍｔｌ￣ｃｔ：Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ　ｐｕｒｅ（Ｓ）・Ｐ・ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａ・　ｔｉｖｅｓ　ａｒｅ　ｖａｌｕａｂｌｅ　ｋｅｙ　ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　ｆｏｒ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉｄｉａ－　ｂｅｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｈｙｂｒｉｄ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ　ｅｒｖｉｅｗｅｄ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ＶｌＬｒｉＯＵＳ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ（Ｓ）－ｐ・ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ａｎｄ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｔｈｅｉｒ　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　ａｎｄ　ｄｅｆｅｃｔｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：（Ｓ）－Ｐ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｆｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｉｒｖａｔｉｖｅｓ；ａｓｙｍ—　ｍｅｔｒｉｃ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；０・ｂｅｎｓｙｌ—Ｌ—ｔｙｒｏｓｉｎｅ；ｄｉａｚｏｔｉｚａｔｉｏｎ；（Ｓ）－３－ｐ・　ｂｅｎｓｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌｌａｃｔｉｃ　ａｃｉｄ