抗肿瘤药物载体的研究进展

抗肿瘤药物载体的研究进展

作者：曹献英，刘静霆，尹美珍，李世普

【关键词】 抗肿瘤药

恶性肿瘤是严重危害人类健康的难治疾病之一，目前化学药物仍然是必不可少的治疗方法，多年来，抗肿瘤药物的严重毒副作用受到极大的关注。理想的化疗药物应该是只对宿主的特定靶细胞发挥作用，而不对宿主的正常细胞产生效应，或者引起的毒副作用微不足道。但目前使用的抗癌药物无选择性，对正常细胞同样具有杀伤作用，为增加抗癌效果减少毒副作用，人们试图利用药物载体对癌瘤进行靶向治疗，其目的提高疗效，减低毒副作用。抗肿瘤药物载体的研究领域十分活跃，作为药物载体的成分也多种多样。

1. 应用单抗[1]、激素[2]和脂质体[3]等作为抗癌药物载体，但都未获得明显的临床应用价值。80年代初基于癌瘤细胞增殖快，对胆固醇需求量大(因胆固醇是生物膜的主要组分)细胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein， LDL)受体活性增强的特点，Gal等[4]首先提出用天然LDL作为载体，开辟了癌瘤靶向治疗的新途径。Ginsburg等人以LDL的脂质成分为基础，合成了LDL无蛋白乳剂(protein free emulsion of LDL， LDE)，并对其血浆动力学和理化性质进行了系统研究，证实LDE进入血液后，可从血浆脂蛋白中获得载脂蛋白Ｅ(apoE)，apoE可被LDLR特异性识别，结合后内化，通过受体途径降解[5]。

2. 应用纳米磷灰石、纳米羟基磷灰石等生物医用无机纳米材料作为抗骨肉瘤药物载体，磷灰石（如HAP和β-TCP生物陶瓷）作为人体骨骼的修复、替代材料，一直受到广泛关注，它是一类具有良好生物相容性的生物活性材料，无毒,无刺激,无致突变，与正常骨组织化学成分相似，能与骨牢固的结合[6～7]，在临床应用上取得了良好的效果。故可以

用它来作为药物载体,国外已有报导[8]，采用磷酸钙(CaP)作为药物的载体，制备 CaP-DNA共沉淀物。利用磷灰石为载体的特点,加入敏感性的药物,注入后可以实现局部药物缓释,以达到局部有效抗肿瘤作用。磷灰石载入抗骨肉瘤药物，全身毒副作用小，临界肿瘤只需行局部病灶刮除术，使手术简化，并可通过抗骨肉瘤药的缓释防止复发。

3. 蒙脱石是一种含水的2:1型层状硅铝酸盐矿物，由于蒙脱石结构特殊，所以具有许多优良性能，如：膨胀性、分散性、阳离子交换性、悬浮性、稳定性和吸附性等。蒙脱石

的这些性质，特别是其高比表面积，强吸附等性质，使其在工业和医药领域有着广泛的应用，蒙脱石散剂(法国博普益普生公司生产，商品名思密达)，就是利用了蒙脱石比表面积高，吸附强等特点治疗有关胃肠疾患。近年来，国内外许多学者采用多种方法力图进一步增大蒙脱石比表面积，提高其吸附能力，如Fugures等人用柱撑的方法撑开蒙脱石的层间，以增加比表面积和表面能量，但该法不利于大规模生产，用超声振荡和微波加热处理等方法，将蒙脱石制备成超细蒙脱石。研究表明，与普通蒙脱石相比，超细蒙脱石的比表面大幅提高，吸附能力显著增强。考虑到超细蒙脱石的吸、脱附特性，将其用于抗癌药物氟尿嘧啶的体外药物控释系统中，体外释放实验表明：超细蒙脱石对抗癌药物氟尿嘧啶具有很好的控释作用超细蒙脱石的控释性能明显好于普通蒙脱石能[9]，有望成为一种性能优异的药物控释载体。近年来，将人体血清白蛋白、磁粉(Fe3O4)和阿霉素按一定比例混合，制备阿霉素磁性蛋白微球，具有靶向定位特性和缓释性的阿霉素磁性蛋白微球的成功研制[10]，为药物载体的研究增加了新的内容。

4. 毫微粒活性炭吸附抗癌药淋巴靶向制剂[11]，是指用毫微粒活性炭吸附抗癌药的一种新剂型。日本学者荻原明郎从1978年开始便致力于这一新剂型的研究，1983年进行试制，1984年进一步改良并做了大量的动物实验且尝试应用于临床，1985年始广泛应用于临床患者。到目前为止，研究得比较成熟的剂型有MMC CH(活性炭吸附丝裂霉素Ｃ)、PEP

CH(活性炭吸附博莱霉素)、MTX CH(活性炭吸附甲氨蝶呤)和5-FU CH(活性炭吸附5 氟尿嘧啶)等。荻原明郎在体外实验和动物实验中发现，与抗癌药的传统剂型-抗癌药水溶液相比，该剂型具有以下5个十分突出的特点：功能性缓释性； 淋巴趋向性； 局部滞留性； 制剂可吸附于病灶(肿瘤)的表面； 毒副作用极小。

5. 鬼臼毒素(PPT)是从美洲鬼臼(Podophyllum peltatum Liun)、桃儿七(Podophyllum emodi Wallex Royle)、川八角莲〔Dysosma veitchii〕(Hemsl et wils)Fu.〕和小八角莲〔D. difformes (Hemsl et wils)T.H.Wang〕等植物中提取的天然抗肿瘤活性成分。据文献报道， PPT能抑制细胞有丝分裂于中期，对动物肿瘤有明显抑制作用，但严重的毒副作用限制了它的应用[12]。长期以来，各国学者对PPT分子进行结构修饰，合成了一系列衍生物，以期降低毒性，提高疗效。实验证明，制成高分子载体抗肿瘤药物，可降低药物毒副作用。可溶性淀粉(SS)、羧甲基纤维素钠(CMC Na)和甲壳胺(Chitosan，CH)作为载体合成侧链含有鬼臼毒高分子抗癌药物，SS、CMC Na和CH对人体无毒，并且CH可选择地凝集白血病细胞L1210腹水癌细胞，并阻止其增生，高分子抗癌药可增强抗癌效果。

6. 去甲斑蝥素为斑蝥属昆虫南方大斑蝥（mylabris halerata pall）和黄黑小斑蝥（m.cichorii l）的虫体所含斑蝥素的合成衍生物，具有较强的抗肿瘤活性，且抑瘤谱广，对原发性肝癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌，小鼠肉瘤S180和宫颈癌，U14皮肤癌等均具有较好的治疗作用。但因其不溶解于水，无法通过静脉注射途径用药，且给药多为一次相对大剂量冲击疗法（one shot），对机体产生较为明显的毒副作用。同时由于药物的半衰期仅为数十小时，血药浓度迅速衰减，使局部血药很快便不能达到理想的有效治疗水平。针对上述问题，有学者采用先进的纳米控释技术，选择生物相容、可降解的聚乳酸 聚乙醇酸共聚物（PLGA）材料作辅料，以超声乳化法和去溶剂固化法制成去甲斑蝥素纳米控释抗肿瘤药物静脉制剂[13]，完成相关抗肿瘤动物实验，以期将来成功应用于临床肝癌、

肺癌等肿瘤的治疗。纳米控释技术所制备的超微纳米粒子体积只有100纳米左右，进入体循环后，能顺利地通过任何血管，达到靶部位，并可被细胞吸收，因此是一种理想的导向载体[14]。纳米制剂可有效提高药物生物利用度，增大局部血药浓度，显著减小药物用量，减轻全身毒副作用；通过控释可以延长药物有效作用时限并可调控，减少给药次数，减轻患者痛苦，并可实现介入或肿瘤内直接注射给药。

7. 人们利用聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙烯酸酯等高分子材料的纳米级微球或微囊作为药物的载体，使之成为一种新的药物控释体系[15,16]。纳米粒子作为药物载体具有以下特点：(1)到达网状内皮系统分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；(2)具有不同的释药速度；(3)提高口服吸收的生物利用度；(4)提高胃肠道中的药物稳定性；(5)有利于透皮吸收与细胞内药效发挥。纳米控释系统在抗肿瘤药和免疫抑制剂方面的应用。纳米控释系统用于抗肿瘤药物的转运载体很有前途。由于抗肿瘤药物在发挥抗肿瘤细胞的同时，亦可损伤正常细胞。恶性肿瘤细胞有较强的吞噬能力，肿瘤组织血管通透性较大，故静脉给予纳米粒子可在肿瘤内输送，从而提高疗效，减少给药剂量和毒性反应。体内和体外实验均证明，喜树碱制成Poloxamer-188包衣的固体脂质纳米混悬液静脉注射后在体内器官有良好的靶向作用，降低血液中调理素在纳米表面的吸附，使单核吞噬系统对其吞噬降低，在血液中滞留时间延长，在血液、心、脑中的靶向效率高于单核吞噬细胞丰富的肝、脾，有一定主动靶向作用，有助于提高淋巴癌和脑肿瘤的疗效，降低肝、肾毒副作用[17]。

8. 利用染料类物质对癌细胞有较高的定位作用及致光敏作用。荧光素类化合物对癌细胞有较好定位分布作用的特性且亲合力强，在癌组织中储存能力强，排泄缓慢，可以增加血药浓度提高疗效。国外已有荧光素用于诊断癌症的报导且本身具有一定抗癌作用。以合成的荧光素酰肼经过药理实验确有杀灭癌细胞对一些肿瘤有较好的作用。

综上所述，抗癌药物载体的研究内容非常广泛，涉及蛋白质、脂类、无机材料、高分子材料以及无机和高分子的复合材料。可望通过不懈的努力，最终达到临床意义上的靶向治疗，提高抗肿瘤的疗效，降低毒副作用。为广大的癌症解除痛苦，服务与人类。

参 考 文 献

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