【药品名称】
通用名：利妥昔单抗注射液
商品名：美罗华
【生产企业】
Roche Pharma (Schweiz) Ltd
【成份】
本品主要活性成分为重组利妥昔单抗
辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。【作用与适应症】
本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 （国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤） 的治疗。
先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗 （环磷酰胺、长春新碱和强的松） 8个周期联合治疗。
CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 （DLBCL） 应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松） 8个周期联合治疗。【规格】
100毫克/10毫升
500毫克/50毫升【用法用量】
用法和使用说明
在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂 （例如扑热息痛） 和抗组胺药 （例如苯海拉明） （开始滴注前30到60分钟） 。如果所使用的治疗方案 （见下文和【注意事项】） 不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征 （见【注意事项】） 。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注；此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。
利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
初始治疗
作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2BSA （体表面积） ，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375mg/m2BSA，连续8个周期 （21天/周期） 。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。
复发后的再治疗
首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2BSA，静脉滴注4周，每周一次 （参见【临床试验】，每周1次，连续4周） 。
弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h，最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。
以后的滴注
利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。
治疗期间的剂量调整
不推荐利妥昔单抗减量使用
【副作用与不良反应】
国外不良反应
血液肿瘤临床试验经验
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs） 发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，≥1/10；常见，≥1/100--＜1/10；不常见，≥1/1000--＜1/100。
利妥昔单抗单药治疗/维持治疗
下表的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356例低度恶性或滤泡型淋巴瘸患者，大多数非霍奇金氏淋巴瘸患者接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗，共给药4周，I期临床研究，25例患者接受为期4周的大于375mg/m2BSA的利妥昔单抗，且单次给药剂量达500mg/m2BSA（见【临床试验】） 。表格还包括了166例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗(见【临床试验】)。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。
表1．临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗 (N=356) 或利妥昔单抗维持治疗 (N=166) 的不良反应概况
各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记“+”项目的发生率仅包括重度反应（≥3度NCI常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应
利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL
下表所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)的治疗(见【临床试验】)。
表2．接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者 (N=202) 和滤泡型淋巴瘤患者 (N=234) 、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者 (N=162) 以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者 (N=397) 或复发/难治性CLL患者 (N=274) 的严重不良反应概要。
*包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者仅统计严重不良反应（定义为≥3度NCI常见毒性标准）仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应
利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似 (组间差异小于＜2%) 或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、射血分数异常、血培养阳性、糖尿病控制不佳。利妥昔单抗联合其他化疗方案(如：MCP、CHVP-IFN)的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。
部分严重不良反应的详细信息
输注相关反应
单药治疗-4周治疗
低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲劳、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。首次输注利妥昔单抗期间，大多数患者都会出现输注相关症状(见【注意事项】)。输注相关症状的发生率从首次输注的77%(3/4度：7%) 降至第四次输注时的30%(3/4度：2%)，第八次输注时的14%(无3/4度事件)。
2年的维持治疗（NHL）
维持治疗期间出现非严重的体征症状，提示发生了输注相关反应。41%患者出现全身性疾病（主要是无力、发热、感冒样不适、疼痛），7%患者发生免疫系统异常（超敏）。不到1%的患者发生严重的输注相关反应。
联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-F方案)
第一疗程利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间12%的患者出现了严重输注相关反应。至第八疗程时，严重输注相关反应的发生率降至1%以下。症状和体征与单药治疗期间所观察到的基本一致 （见【注意事项】和【副作用与不良反应】），但是还包括消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例在R-化疗期间报告了其他的不良反应如心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
感染
单药治疗-4周治疗
利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。剔除病因来看，356例患者中30.3%发现感染：18.8%为细菌性感染、10.4%为病毒性感染、1.4%为真菌性感染、5.9%病因不明，严重 (3/4度) 感染包括3.9%的败血症（治疗期1.4%，随访期2.5%）。
2年的维持治疗（NHL）
观察组发生1-4度感染的患者比例为25%，利妥昔单抗组为45%；观察组发生严重感染 (3/4度) 的患者比例为3%，利妥昔单抗维持治疗组为11%。利妥昔单抗组患者发生率＞1%的严重感染包括肺炎 (2%) 、呼吸道感染（2%）、发热性感染（1%）和带状疱疹（1%）。大部分感染（所有等级）都未鉴定或分离出病原体。但如果鉴定出病原体，报告最多的潜在病原体为细菌（观察组为2%，利妥昔单抗组为10%) 、病毒（观察组为7%，利妥昔单抗组为11%）和真菌（观察组为2%，利妥昔单抗组为4%）。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自一项Ⅲ期临床试验的数据包括两个非霍金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后（见【注意事项】）。
联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）
在R-CVP研究中，治疗期间和试验治疗结束后28天发生感染的患者总体比例在两个治疗组之间具有可比性（33%R-CVP，32% CVP）。最常见感染是上呼吸道感染（主要是鼻咽炎），R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。
在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4度感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4度真菌感染发生率更高（R-CHOP组4.5% Vs CHOP组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4度带状疱疹（包括眼带状疱疹）的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%），R-CHOP组的9例带状疱疹患者中有7例是发生于治疗期间。患者发生2-4度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。发热性中性粒细胞减少症（例如，无伴发感染的记录）只在治疗期间有报告，R-CHOP组为20.8%，CHOP组为15.3%。
在治疗期间和临床试验治疗结束后28天中，3度或4度感染的总发生率在两个治疗组的CLL患者间相近（一线治疗：R-FC组18%，FC组17%；复发/难治性：R-FC组19%，FC组18%）。3度或4度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2%和0%。
血液学事件
单药治疗-4周治疗
4.2%的患者中观察到严重（3和4度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。有病例报告发生短暂的再生障碍性贫血 (单纯红细胞再生障碍，1例）和溶血性贫血（2例）。
2年的维持治疗（NHL）
观察组白细胞减少症（所有等级）的发生率为21%，利妥昔单抗组为29%；观察组中性粒细胞减少症的发生率为12%，利妥昔单抗组为23%。利妥昔单抗组3-4度白细胞减少症 (观察组2%Vs利妥昔单抗组5%) 和中性粒细胞减少症 (观察组4%Vs利妥昔单抗组10%) 的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4度血小板减少症的发生率较低 (观察组1%Vs利妥昔单抗组＜1%) 。
联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；OLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
严重不良事件中性粒细胞减少症 (3/4度) ：和单纯化疗组相比，利妥昔单抗组3-4度中性粒细胞减少发生率更高：R-CVP试验中，R-CVP组和CVP组的发生率分别为24%和14%。这些实验室结果报告为不良事件，R-CVP组进行医疗干预的比率为3.1%，CVP组0.6%。R-CVP组的中性粒细胞减少症的高发生率与感染和侵染的高发生率无相关性。R-CHOP试验中，R-CHOP组严重中性粒细胞减少的发生率为97%，CHOP组为88%。在先前未经治疗的CLL患者中．R-FC治疗组和FC治疗组3/4度中性粒细胞减少症不良事件的发生率分别为30%和19%。在复发/难治性CLL患者中，R-FC组3/4度中性粒细胞减少症不良事件的发生率 (42%) 略高于FC组 (40%) 。
严重不良事件白细胞减少症 (3/4度) ：R-CHOP试验中，R-CHOP组严重臼细胞减少的发生率为88%，CHOP组为79%。3/4度白细胞减少症不良事件在接受R-FC 一线治疗的CLL患者中的发生率 (23%) 高于接受FC一线治疗的CLL患者 (12%) 。3/4度白细胞减少症不良事件在接受R-FC治疗的复发/难治性CLL患者中的总发生率 (4%) 与接受FC治疗的复发/难治性CLL患者 (3%) 相近。
严重不良事件贫血和血小板减少症 (3/4度) ：3-4度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。R-CVP试验中，R-CVP组贫血的发生率0.6%，CVP组1.9%；R-CVP组血小板减少发生率为1.2%，CVP组为0%。R-CHOP试验中，R-CHOP组贫血发生率为14%，CHOP组19%。R-CHOP组血小板减少发生率15%，CHOP组16%。两个治疗组所有血液学异常恢复时间基本一致。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4度贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4度血小板减少痘。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4度贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4度血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC组为9%。
心血管事件
单药治疗-4周治疗
治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，2例患者 (0.6%) 经历了3或4度心律失常 (包括室性和室上性心动过速) ，并且1例有心肌梗塞病史的患者发生了心绞瘫，并在4天后出现心肌梗塞。
2年的维持治疗 (NHL)
两组3-4度心脏疾病发生率基本一致 (观察组4%，利妥昔单抗组5%) 。观察组中＜1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤 (1%) 、心肌梗死 (1%) 、左心室衰竭 (＜1%) 、心肌缺血 (＜1%) 。联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL 采用R-FC方案）
R-CVP试验中，安全人群中，心脏疾病的总体发生率较低 (R-CVP组4%，CVP组5%) ，且两组间无相关差异。
R-CHOP试验中，R-CHOP组 (14例患者，6.9%) 3-4度心律失常发生率高于CHOP组 (3例患者，1.5%) ，尤其是室上性心律失常 (如：心动过速和房扑/颤) 。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等 (见【注意事项】) 。其他的3和4度心脏不良事件 (如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现) 在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。
在CLL患者中．3度或4度心脏疾病的总发生率较低 (一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%) 。
IgG水平
2年的维持治疗 (NHL)
诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限 (＜7g/L) 。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降 (2年后为36%) 。
神经系统不良反应
联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；OLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)
治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的4例患者 (2%) 出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中三例患者 (1.5%) 出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。
在CLL患者中，3度或4度神经系统疾病的总发生率较低 (一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%) 。
特殊人群
单药治疗-4周治疗
老年患者 (≥65岁)
老年患者 (N=94) 与较年轻患者 (N=237) 任何不良反应 (88.3%与92.0%) 以及3度和4度不良反应 (16.0%与18.1%) 的发生率相似。
联合治疗
老年患者 (≥65岁)
对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者 (≥65岁) 发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。
高肿瘤负荷
高肿瘤负荷患者 (N=39) 比那些无高肿瘤负荷患者 (N=195) 具有更高的3和4度不良反应发生率 (25.6% Vs 15.4%) 。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似 (92.3% Vs 89.2%) 。
复发后再治疗
再治疗 (N=60) 与初次治疗 (N=203) 任何不良反应 (95.0% Vs 89.7%) 以及3和4度不良反应 (13.3% Vs 14.8%) 的发生率相似。
类风湿性关节炎临床试验的经验
美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过3000例患者接受了至少1个周期的治疗，并接受了6个月至5年以上的随访，总暴露水平相当于7198患者年，约2300例患者在随访期间接受了2个或以上周期的治疗。
表3中列出的不良反应基于4个多中心、安慰剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。
患者接受2xlOOOmg或者2x500mg利妥昔单抗（两次给药间隔2周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表3列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表3及其相关注脚中的发生率的分类定义为：非常常见（发生率≥1/10）、常见（≥1/100到<1/10）和不常见（≥I/I，000到<1/100）。
表3临床试验对照期中类风湿性关节炎患者报告的不良反应概况
表中包含了所有美罗华，利妥昔单抗组和安慰剂组间发生率差异≥2%的不良事件。
*此外，不常见但有显著医学意义的输注相关反应包括：全身水肿、支气管痉挛、喘鸣、喉水肿、血管神经性水肿、全身瘙痒、过敏反应、过敏样反应。
所有暴露人群的安全性资料与临床试验对照期间的安全性资料一致，没有发现新的不良反应报告。
多疗程治疗
多疗程治疗时观察到的不良反应特征与首次用药后观察到的相似。在此后的治疗周期中，由于在前6个月内较常见的输注相关反应及类风湿关节炎加重和感染的减少，安全性有所改善。
有关药物不良反应的进一步信息：
输注相关反应：
临床试验中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。3095例美罗华/利妥昔单抗治疗患者中，有1077例（35%）患者出现至少1件输注相关反应。大部分输注相关反应是CTC1级或2级事件。在临床研究中，各剂量美罗华/利妥昔单抗输注时出现严重输注相关反应的RA患者不到1%（14/3095例患者）。没有CTC 4级输注相关反应事件或输注相关反应致死事件发生。CTC 3级事件和造成患者退出的输注相关反应事件百分比随着治疗周期的增加而递减，第3个治疗周期后，这些事件较少见。
3095例病人在首次使用利妥昔单抗治疗后，其中720例病人（23%）观察到了急性输液反应的症状和体症（搔痒症、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压）。治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性（见类风湿性关节炎的【禁忌】【注意事项】。
感染
在采用美罗华/利妥昔单抗治疗的病人中，总感染率约为97/100人年。大部分感染事件是轻度至中度的，主要包括上呼吸道感染和尿道感染。严重感染的发生率约为4/100人年，其中有些是致命性事件。除了表3中列出的不良反应，医学上严重的不良事件还包括肺炎，其发生率是1.9%
恶性肿瘤
在临床研究中，采用美罗华/利妥昔单抗治疗后，恶性肿瘤的发生率为0. 8/100人年，在年龄和性别匹配人群的预期范围内。
国内不良反应
初始的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行 (试验组32例，对照组31例) 。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2BSA，静脉谪注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红 (过敏) 、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度 (NCIC CTC分级) 经比较，差异无统计学意义。
上市后使用经验
非霍奇金淋巴瘤
本节中所报告的 (罕见、非常罕见) 发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。
在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例 (见【注意事项】)
作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：
心血管系统：主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输注相关性反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。
呼吸系统：罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输注相关反应 (见【注意事项】) 。非输注相关反应性肺浸润和间质性肺炎。
皮肤和附件：罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。
中枢神经系统：有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。
整体：血清疾病样反应，罕有报告。
感染和侵染：在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎 (见【注意事项】) 。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒 (巨细胞病毒CMV，水痘一带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒) ，JC病毒 (进行性多灶性脑白质病PML) 及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi’s肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。
胃肠道：在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。类风湿性关节炎：在上市后使用经验中收集到的安全性信息反映了在利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎临床试验中所见的预期不良反应 (见【副作用与不良反应】一类风湿性关节炎) 。
类风湿性关节炎
除了利妥昔单抗治疗类风湿关节炎临床试验所见的不良反应（见【副作用与不良反应】-类风湿性关节炎），进行性多灶性脑白质病（PML）和血清病样反应在上市后经验中有报道
实验室异常
非霍奇金淋巴瘤
血液与淋巴系统
中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。
上市后研究：在患有华氏巨球蛋白血症的病人中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始泊疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。
【禁忌】
非霍奇金淋巴瘤患者
已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。
类风湿性关节炎患者
对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。
严重活动性感染或免疫应答严重损害 （如低γ球蛋白血症，CD4或CD8细胞计数严重下降） 的患者不应使用利妥昔单抗治疗 （见【注意事项】） 。
同样，严重心衰 （NYHA分类IV） 患者不应使用利妥昔单抗治疗。
妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。【注意事项】
非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者
输注相关反应
利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。严重输洼反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30分钟-2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管神经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状 （见【副作用与不良反应】） 。具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高 （>25×109/L） 的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可能更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗 （例如从100mg/h降低到50mg/h） 。大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输注相关反应。已有报道静脉给予患者蛋白质后发生过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超墩反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
外周血恶性肿瘤细胞数目高 （>25×109/L） 或肿瘤负荷较高的患者，如CLL和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25×109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。
肺部事件
肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1或2个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注 （见【用法用量】） ，并且对其进行积极的对症治疗。
快速的肿瘤溶解
利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征 （TLS） 相一致的体征和症状 （例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH水平升高） 。对于高危患者 （例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高 （>25×109/L） 的患者，例如CLL和套细胞淋巴瘤患者） ，应该考虑到TLS的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。
应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。
心血管
因为在利妥昔单抗输拄过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输洼之前12小时以及输拄过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
血细胞计数检测
虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于嗜中性粒细胞计数<1.5×109/L和/或血小板计数<75×109/L的患者的治疗时，应该慎重，因为在此类患者中积累的临床经验有限。利妥昔单抗已经被应用于自体骨髓移植和其他可能具有骨髓功能减弱风险的人群中，并没有产生骨髓毒性。
在采用利妥昔单抗作为单一治疗的过程中，应该考虑到定期检查全血细胞计数，包括血小板计数在内的必要性。将利妥昔单抗与CHOP或CVP化疗相结合时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。
感染
利妥昔单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。
乙型肝炎病毒感染
在服用利妥昔单抗的研究对象中，一些病例报告了包括暴发型肝炎在内的乙型肝炎病毒 （HBV） 再激活 （有些情况是致命的） ，尽管大部分研究对象同时还暴露于细胞毒化疗。潜在的疾病状态和细胞毒化疗与报告事件混杂在一起。对于乙型肝炎高危患者而言，在开始利妥昔单抗治疗前应考虑进行乙型肝炎病毒 （HBV） 筛查。乙型肝炎病毒携带者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔单抗治疗期间和治疗后几个月内，应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。
进行性多发性脑白质病
在临床应用中，利妥昔单抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者的治疗时发生进行性多发性脑白质病（PML）（见【副作用与不良反应】）。大多数患者是在使用化疗药物的同时联合使用利妥昔单抗，或作为造血干细胞移植过程中的治疗。故医生在治疗非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者时，对报告有神经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询神经科医生。
免疫接种
还没有对采用利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项非随机临床研究中，接受利妥昔单抗单药治疗的复发低度恶性NHL患者与未接受治疗的对照组健康志愿者相比，对使用破伤风回忆抗原和钥孔戚血蓝素 （KLH） 新抗原进行的免疫接种的应答率较低，分别为16% vs 81%和40% vs 69% （按抗体滴度提高2倍以上进行评估） 。
患者在治疗前对多种抗原 （肺炎链球菌、A型流感、腮腺炎、风疹和水痘） 产生的抗体滴度均值在使用利妥昔单抗治疗后至少能维持6个月。
类风湿性关节炎患者
输注相关反应
给药利妥昔单抗可引起与细胞因子和/或其它化学介质释放有关的输注相关的反应。预先静脉内给药糖皮质激素可降低这些反应的发生率和严重程度（见【副作用与不良反应】）。
大部分所报告的输注反应都为轻度至中度。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能更好的耐受。少于1%的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分发生在首个治疗周期的第一次输注期间（见【副作用与不良反应】）。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可消退，个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低50%输注速率（如从100mg/h降低至50 mg/h）继续进行输注。
己报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了过敏反应和其它超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。
心血管
利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的12小时里不应使用降压药。非霍奇金淋巴瘤患者给药利妥昔单抗可出现原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。
感染
使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险（见【禁忌】）。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4或CD8细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史、或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗（见【副作用与不良反应】）。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。
在接受利妥昔单抗与细胞毒化疗联合治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中己报道有极少数病例发生了乙型肝炎复活（见【注意事项】一非霍奇金淋巴瘤患者）。
进行性多灶性脑白质病
利妥昔单抗应用于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有报道出现严重的进行性多灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有几例，但非全部具有潜在的与PML有关的危险因素，包括潜在的疾病和接受长期的免疫抑制治疗或化疗，在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有神经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询神经科医生。
利妥昔单抗治疗除类风湿性关节炎外的自身免疫疾病的有效性和安全性尚未确定。
免疫
在使用利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少4周进行免疫接种。
尚未对采用利妥昔单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究，因此不建议在使用利妥昔单抗治疗时，或外周B细胞水平下降时，使用活病毒疫苗进行接种。
使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答率相近（390/ vs 42%），对肺炎球菌多糖疫苗的应答率（对至少两个肺炎球菌抗体血清亚型的应答率为43% vs82%）和KLH新抗原的应答率（47% vs 93%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至6个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少4周前完成。
从总体使用经验上看，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。
甲氨蝶呤（MTX）初始治疗的患者
由于良好的利益一风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用于甲氨蝶呤初始治疗的患者。
不相容性：
未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。
对驾驶和操作机器能力的影响.
未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。
【药物相互作用】
目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。
慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。
类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。
具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
在类风湿性关节炎临床试验中，有373例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（ DMARD）进行了后续治疗，其中240人接受了生物类DMARD的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD的治疗前），严重感染的发生率为6.11100年，而接受过生物类DMARD治疗后的严重感染的发生率为4.9/100人年。【包装】
玻璃瓶装
100毫克/10毫升：1瓶/盒，2瓶/盒
500毫克/50毫升：1瓶/盒【药物分类】
靶向治疗药物